Djup hjärnstimulering för autonoma symtom och gångsymtom vid multipel systematrofi (STAG-MSA)

PROJEKTETS MÅL OCH VIKTIGHET

Multipel systematrofi (MSA) är en form av Parkinsonism och är ett neurodegenerativt tillstånd som kännetecknas av gång och autonomt misslyckande. MSA-symtom svarar i allmänhet dåligt på läkemedel som behandlar Parkinsons sjukdom (PD), och symtomkontroll är därför svårt.

Syftet är att bedöma effekterna av djup hjärnstimulering (DBS) av pedunculopontine nucleus (PPN) på autonoma symtom och gångsymtom för att visa att det förbättrar livskvaliteten hos patienter med MSA.

Sekundära syften är att bedöma effekterna av stimulering på autonoma parametrar (kardiovaskulär och blåsfunktion) såväl som rutinparametrarna för rörelsestörningen (gång, frysning och fall, etc).

Dessutom finns det en mekanistisk komponent i studien som tittar på både perifer autonom aktivitet och hjärnnätverk associerade med stimulering.

BAKGRUND OCH ARBETE INFÖR PROJEKTET

DBS är en rutinbehandling för rörelsestörningar som Parkinsons sjukdom och dystoni. MSA är ett "Parkinsoniskt" tillstånd som liknar PD och är ett progressivt, obotligt, neurodegenerativt tillstånd som kännetecknas av en kombination av Parkinsonism, ataxi och autonom misslyckande. Autonom dysfunktion är den förekommande egenskapen hos hälften av patienterna som har Parkinsonism eller ataxi dominerande MSA.

Även om DBS ibland utförs för behandling av MSA, är det primära utfallsmåttet vanligtvis det motoriska resultatet, trots att de autonoma symtomen kan vara den dominerande faktorn för att orsaka minskad livskvalitet. Detta beror på att DBS traditionellt används för att kontrollera motoriska symtom och utforskningen av dess effekter på autonom funktion är relativt ny, och banbrytande av vår grupp. De vanligaste besvären orsakade av autonom dysfunktion vid MSA är relaterade till ortostatisk hypotoni och neurogen urinblåsa, som båda har studerats av utredarna tidigare.

En del av syftet med denna studie är att titta på ortostatiska blodtrycksförändringar med och utan stimulering och se om dessa förbättras av DBS. Blåsdysfunktion inkluderar inkontinens och ofullständig tömning. Dessa kommer att undersökas med urodynamisk testning, med ett standardprotokoll. Andra "autonoma" problem inkluderar sömnstörningar, träningsintolerans och problem med värmereglering och svettning. Dessa kommer att fångas med hjälp av frågeformulär.

När det gäller målet som används för DBS, är pedunculopontine nucleus (PPN) ett väletablerat mål för att förbättra gång- och posturala abnormiteter vid PD. Utredarna har tidigare visat att PPN också är ett hjärnområde som, när det stimuleras, förbättrar blåsfunktionen hos dessa patienter. De har också visat (opublicerade data) att PPN-stimulering minskar posturalt fall i BP hos en grupp PD-patienter som behandlas främst för gång- och posturala problem. Det har också visat sig att stimulering av ett relaterat hjärnområde kan förbättra ortostatisk hypotoni.

Mekanistiska studier

Dessa är viktiga för att förstå hur PPN DBS förändrar den autonoma funktionen. Tidigare har forskarna studerat effekterna av central stimulering av subthalamuskärnan och periaqueductal gråzon (bland annat) på perifer sympatisk nervaktivitet. Dessa tekniker (muskel sympatisk nervaktivitet (MSNA)) kommer att tillämpas i den aktuella studien för att ta reda på om PPN DBS förändrar aktiviteten i det perifera sympatiska nervsystemet.

För att titta på centrala mekanismer kommer två tekniker att användas. För det första erhålls diffusionstensoravbildning rutinmässigt som en del av kirurgisk planering. Hypotesen är att kopplingar från PPN till områden som ingår i det centrala autonoma nätverket är viktiga för att påverka den autonoma kontrollen. Genom att titta på trakter till och från målområdet kommer det att undersökas om kopplingar till den rostroventrolaterala medulla (RVLM) är viktiga för förändringar i MSNA. RVLM är ett viktigt område som får feedback från periferin och som i sin tur påverkas av högre centra.

En andra del av den centrala mekanismstudien kommer att använda MEG-skanning. Utredarna har tidigare tillämpat denna teknik på patienter som har genomgått DBS. Utredaren är intresserad av om PPN DBS förändrar kortikal aktivitet, både i insula och främre cingulate cortex (dessa är viktiga vid autonom kontroll) och även den motoriska cortex (viktigt för motorisk kontroll).

NYCKELMETODER OCH TEKNIKER

Rekrytering

Patienter kommer att identifieras på en rörelsestörningsklinik av en konsulterande neurolog. Om de bestämmer sig för att delta kommer de att närvara för att fortsätta med samtyckesprocessen och baslinjemätningar. Vägen för varje deltagare genom studien kommer att följa ett standardiserat mönster som är i huvudsak identiskt med den väg som nuvarande DBS-patienter för alla rörelsestörningsindikationer går igenom.

Baslinjebedömningar

1. Frågeformulär

   1. EQ-5D - frågeformulär för livskvalitet
   2. UMSARS - Unified MSA rating scale
   3. Fryst av gång (FOG) frågeformulär
   4. Autonoma frågeformulär
   5. Falls dagbok
2. Neuropsykologisk bedömning. Inkluderar HAD, FLP och MOCA frågeformulär och intervju.
3. MR-skanning med DTI. Detta är rutin för operationsplanering.
4. Gånganalys. Patienterna kommer att uppmanas att gå längs ett speciellt gånggolv som gör att vi kan få specifika parametrar för deras gång.

5. Urodynamik och kardiovaskulära tester

   1. Urodynamik

      "Guldstandarden" är videourodynamik. Detta involverar urethral kateterisering och införande av en rektal sond och mätningar av detrusortryck, blåskapacitet, reflux, sensorisk brådska och tömningsskillnader såsom urinflödeshastighet. Patienter som inte är villiga att genomgå dessa tester kommer fortfarande att fylla i tömningsdagböcker och frågeformulär för urinsymtom som ingår i frågeformulären ovan.

   2. Tiltbord tester

      Patienterna kommer att genomgå kontinuerlig EKG-övervakning medan de står upprätt och sedan lutade till liggande läge med hjälp av lutningsbordet. Förändringar i hjärtfrekvens, hjärtfrekvensvariationer och blodtryck kommer att registreras och integreras med vårt analysprogram.

   3. Ambulerande BP

Detta innebär att man bär en blodtrycksmanschett i 24 timmar, som kommer att tidsbestämmas med de andra baslinjebedömningarna eller, om deltagaren föredrar, kan detta göras hemma.

Efterföljande besök

1. Kirurgi

   Detta kommer att följa rutinmässig klinisk praxis. Elektroder kommer att implanteras under allmän narkos med en standard stereotaktisk ram. Elektroder kommer att externiseras för en veckas kliniska tester. Under testveckan kommer prioritet att vara att titrera stimulatorn för kliniska effekter. Ytterligare gånganalys, tiltbordstester och ambulatoriskt blodtryck kan användas för att informera om parameterinställningar. Dessutom kan vi utföra lokala fältpotentialinspelningar (registrering av elektrisk aktivitet från elektroderna) under dessa tester. Detta kommer att ge information om hur PPN reagerar på rörelser och tilt etc. I slutet av en vecka kommer en andra procedur att utföras för att sätta in den implanterbara pulsgeneratorn (batteriet). De kommer tillbaka efter 6 veckor för endast stimulatortitrering (detta är en del av rutinvården).

2. 3 månaders primär resultatuppföljning

   1. Frågeformulär (avsnitt 1 och 2 i baslinjebedömningar ovan) kommer att utföras som vid baslinjen, förutom att den fullständiga neuropsykologiska bedömningen inte kommer att utföras (bara HADS, FLP och MOCA).
   2. Följande tester kommer att upprepas på och av stimulering; i) Urodynamik ii) Tiltbordstester iii) Gånganalys
   3. Deltagarna kommer att delta en andra dag och kommer att genomgå ytterligare två tester ON och OFF stimulering

   i. Magnetoencefalografi (MEG) skanning. Detta registrerar kortikala signaler PÅ och AV-stimulering i syfte att visa hur PPN-undertryckning eller excitation förändrar kortikal aktivitet, särskilt i områden som är viktiga för autonom och motorisk kontroll ii. MSNA (mikroneurografi). Denna teknik innebär att två mycket fina nålar (30-40 mikron i diameter) sätts in under knät. Den första kommer att spela in direkt från den gemensamma peronealnerven medan den andra kommer att ligga subkutant som referens. Detta är en etablerad teknik för att mäta perifer sympatisk aktivitet. Neurogram kommer att spelas in med stimulering PÅ och sedan AV under samma sittning. Syftet är att fastställa om några förändringar i autonom symtomatologi är korrelerade med förändringar i sympatisk nervaktivitet, vilket ger en verkningsmekanism.

   iii. Sömn-EEG-studier med varierande stimulering PÅ och AV för att undersöka PPN:s roll i sömnstadier och EEG-vågformer.