Venetoclax tilsat Fludarabin + Busulfan før transplantation og til vedligeholdelsesterapi for AML, MDS og MDS/MPN

Del 1 Inklusionskriterier:

• Alder 18 år og ældre.

• Patienter skal have en forudgående diagnose af en af ​​følgende:

  • (Bemærk: Mutations- og cytogenetiske undersøgelser udført på andre steder end Dana-Farber Cancer Institute eller Brigham and Women's Hospital vil kræve gennemgang af de eksterne cytogenetiske og/eller molekylære patologirapporter af den overordnede PI.)

    • Højrisiko MDS, som er defineret som en af ​​følgende undergrupper:

      • IPSS Intermediate-2 eller højere
      • Tilstedeværelse af en mutation i TP53
      • Tilstedeværelse af mutation i RAS-vejen inklusive NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 og KIT
      • Terapi-relateret MDS

    • Højrisiko AML, som er defineret som en af ​​følgende undergrupper:

      • AML med uønsket risiko for sygdom i henhold til ELN-retningslinjer, herunder en af ​​følgende funktioner:

        • en historie med mutation i TP53, RUNX1 eller ASXL1
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v; 11q23,3); KMT2A omarrangeret
        • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) eller t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
        • -5 eller del(5q)
        • -7
        • -17/abn(17p)
        • Kompleks karyotype
        • Monosomal karyotype
        • Vildtype NPM1 og FLT3-ITDhigh
      • Sekundær AML, der er defineret som en historie med forudgående hæmatologisk lidelse (en MPN eller MDS), en diagnose af terapirelateret myeloid neoplasma inklusive t-MDS og t-AML, eller AML med myelodysplasi-relaterede ændringer, ELLER
      • "Sekundær type" AML, som er defineret ved tilstedeværelsen af ​​en mutation i et af de følgende otte gener med høj specificitet for tilstedeværelsen af ​​antecedent myelodysplastisk syndrom, herunder SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR eller STAG2
      • Patienter med AML med tegn på målbar resterende sygdom ved multiparameter flowcytometri (≥ 0,1 %) trods morfologisk remission på knoglemarvsbiopsien før transplantation/screening. Gennemgang påkrævet af overordnet PI.
    • Højrisiko kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) eller MDS/MPN uklassificerbar (MDS/MPN-U), som er defineret ved tilstedeværelsen af ​​trisomi 8, kromosom 7 abnormiteter eller kompleks karyotype (3 eller flere abnormiteter); eller ved tilstedeværelsen af ​​en mutation i ASXL1
  • Målbar sygdom er ikke påkrævet for berettigelse.
  • Patienten er fast besluttet på at være en egnet kandidat til en allo-HCT under anvendelse af et regime med reduceret intensitet (RIC) ved brug af perifere blodstamceller som stamcellekilde.
  • Patienten skal have en matchet relateret eller en 8/8 ikke-relateret donormulighed for hans/hendes allo-HCT.
  • Patienten skal have en ECOG ydeevnestatus ≤ 2
  • Der er ingen begrænsninger eller minimum for mængden af ​​tidligere behandling for patientens fremskredne myeloid malignitet. Forudgående eksponering for venetoclax er tilladt.

  • Patienten skal have normal organfunktion som defineret nedenfor:

    • Total bilirubin ≤ 2,0 x institutionel øvre normalgrænse (Hos patienter med Gilberts syndrom er total bilirubin ≥ 2,0 tilladt.)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionel øvre normalgrænse
    • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved brug af Cockcroft Gault-formel
  • Virkningerne af venetoclax på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af venetoclax-administration. For kvinder, der er i den fødedygtige alder, skal de have en negativ serum beta-HCG (humant choriongonadotropin) test for at være berettiget.
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Del 1 Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi (med undtagelse af hydroxyurinstof og/eller dexamethason) eller strålebehandling eller forsøgsbehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af behandling på studiet. Undtagelser: Patienter, der allerede er i venetoclax-behandling før transplantation, skal udvaskes i tre dage før første behandlingsdosis i undersøgelsen. Patienter på BCR-ABL, IDH og FLT3 små molekyle hæmmere kan forblive på denne behandling indtil 5 dage før første behandlingsdosis i undersøgelsen.
• Patienter med > 10 % morfologiske blaster på knoglemarvsbiopsi, hvis de har en diagnose MDS eller MDS/MPN. Patienter > 5 % morfologiske blaster på knoglemarvsbiopsi, hvis de har diagnosen AML.
• Patienter anbefales at modtage et myeloablativt konditioneringsregime før transplantation (da der er en kendt overlevelsesfordel for AML ved brug af højere intensitet).
• Patienter, som tidligere har haft allogen stamcelletransplantation.
• Symptomatisk eller ubehandlet kendt CNS-involvering af sygdom
• Patienter med aktiv hjertesygdom (New York Heart Association klasse 3-4 vurderet ved anamnese og fysisk undersøgelse, eller en kritisk hændelse inklusive ustabil angina/slagtilfælde/myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder før første dosis i undersøgelsen).
• Patienter, der har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller starfruit inden for 3 dage før studiebehandlingen. Patienter med en stærk eller moderat inducer inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Malabsorptionssyndrom eller anden klinisk signifikant tilstand, der ville udelukke enteral administration.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukt eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og/eller ville gøre patienten uegnet til tilmelding ind i denne undersøgelse.
• Patienter med kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion bør udelukkes på grund af potentielle effekter på immunfunktionen og/eller lægemiddelinteraktioner. Men hvis en patient har HBV-historie med en uopdagelig HBV-belastning ved polymerasekædereaktion (PCR), ingen leverrelaterede komplikationer og er i definitiv HBV-behandling, som ikke er kontraindiceret i denne undersøgelse, så ville han/hun være kvalificeret til undersøgelse .
• Patienter med kendt aktiv hepatitis C-virus (HCV) infektion. Men hvis en patient med en historie med HCV-infektion har modtaget endelig behandling (og nu er HCV-viral load-negativ), eller hvis en patient har en reaktiv HCV-antistoftest, men har en ikke-detekterbar virusbelastning ved PCR, vil han/hun være berettiget.
• Patienter med kendt aktiv HIV-infektion af bekymring for lægemiddelinteraktionen med venetoclax og HAART-behandling.
• Gravide eller ammende kvinder eller kvinder, der har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, er udelukket fra denne undersøgelse. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest under screening og gentaget inden for 7 dage før undersøgelsesmedicin (lokale laboratorier er tilladt).
• Vaccination med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsen.
• Patienter med ukontrolleret infektion på tidspunktet for første dosis af behandling i undersøgelsen. Patienter, der får antimikrobielle midler, herunder antibiotika, antivirale og antifungale terapier, er tilladt, hvis de er hæmodynamisk stabile.
• Kun del 2 og del 3: Patienter anbefales at modtage FLT3-hæmmerbehandling eller enhver anden antileukæmisk behandling for AML som vedligeholdelsespost allo-HCT.

Del 2 og Del 3 Kvalifikationskriterier:

• Ingen DLT-hændelse (herunder forsinkelse i neutrofil engraftment) på grund af tilføjelse af venetoclax til konditionerende kemoterapi før start af vedligeholdelsesbehandling.
• Ingen morfologiske tegn på tilbagefald (defineret som 5 % eller flere morfologiske blaster) før start af vedligeholdelsesbehandling bekræftet ved knoglemarvsbiopsi efter dag +28.

• ANC ≥ 1,0 K/uL uden vækstfaktorstøtte og blodpladeniveau ≥ 50 K/uL uden blodpladetransfusion inden for 7 dage efter start af vedligeholdelsesbehandling.

  --Undtagelse: Patienter uden morfologiske tegn på sygdomstilbagefald, men med tegn på vedvarende molekylær eller cytogenetisk resterende sygdom på vurderingstidspunktet, kan starte vedligeholdelsesbehandling, så længe ANC ≥ 0,75 K/uL uden vækstfaktorstøtte og blodpladeniveau ≥ 25 K/ uL.

• Fravær af generel grad II-IV akut GVHD pr. investigator. Ved akut GVHD-opløsning er patienter kvalificerede. Patienter, der er på prednison 0,5 mg/kg daglig dosis eller lavere, får lov til at påbegynde vedligeholdelse.
• Total bilirubin mindre end eller lig med 2 x institutionel ULN (medmindre man har kendt Gilberts sygdom).
• AST og ALT mindre end eller lig med 3 x ULN.
• Cr Cl ≥ 30 ml/min eller højere (Cockgroft Gault-formel).
• Ingen samtidige sygdomme, der ville forhindre oral behandling og forstyrre sikkerhedsvurderingen.