Venetoclax wurde zu Fludarabin + Busulfan vor der Transplantation und zur Erhaltungstherapie bei AML, MDS und MDS/MPN hinzugefügt

Teil 1 Einschlusskriterien:

• Alter 18 Jahre und älter.

• Bei den Patienten muss eine der folgenden Diagnosen vorliegen:

  • (Hinweis: Mutations- und zytogenetische Studien, die an anderen Standorten als dem Dana-Farber Cancer Institute oder dem Brigham and Women's Hospital durchgeführt werden, erfordern eine Überprüfung der externen zytogenetischen und/oder molekularpathologischen Berichte durch den Gesamt-PI.)

    • Hochrisiko-MDB, das als eine der folgenden Untergruppen definiert ist:

      • IPSS Intermediate-2 oder höher
      • Vorhandensein einer Mutation in TP53
      • Vorhandensein einer Mutation im RAS-Weg, einschließlich NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 und KIT
      • Therapiebedingtes MDS

    • AML mit hohem Risiko, das als eine der folgenden Untergruppen definiert ist:

      • AML mit unerwünschter Risikoerkrankung gemäß den ELN-Richtlinien, einschließlich eines der folgenden Merkmale:

        • eine Vorgeschichte von Mutationen in TP53, RUNX1 oder ASXL1
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v;11q23.3); KMT2A neu angeordnet
        • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) oder t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
        • -5 oder del(5q)
        • -7
        • -17/ab (17p)
        • Komplexer Karyotyp
        • Monosomaler Karyotyp
        • Wildtyp-NPM1 und FLT3-ITDhigh
      • Sekundäre AML, die definiert ist als Vorgeschichte einer hämatologischen Störung (eine MPN oder MDS), eine Diagnose eines therapiebedingten myeloischen Neoplasmas, einschließlich t-MDS und t-AML, oder AML mit myelodysplasiebedingten Veränderungen, OR
      • AML vom „sekundären Typ“, definiert durch das Vorhandensein einer Mutation in einem der folgenden acht Gene mit hoher Spezifität für das Vorliegen eines vorangegangenen myelodysplastischen Syndroms, einschließlich SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR oder STAG2
      • Patienten mit AML mit Nachweis einer messbaren Resterkrankung durch Multiparameter-Durchflusszytometrie (≥ 0,1 %) trotz morphologischer Remission bei der Knochenmarkbiopsie vor der Transplantation/Screening. Überprüfung durch Gesamt-PI erforderlich.
    • Hochrisiko-chronische myelomonozytische Leukämie (CMML) oder MDS/MPN nicht klassifizierbar (MDS/MPN-U), die durch das Vorhandensein von Trisomie 8, Chromosom 7-Anomalien oder komplexem Karyotyp (3 oder mehr Anomalien) definiert ist; oder durch das Vorhandensein einer Mutation in ASXL1
  • Eine messbare Krankheit ist für die Förderfähigkeit nicht erforderlich.
  • Der Patient wird als geeigneter Kandidat für eine allo-HCT unter Verwendung eines Konditionierungsschemas mit reduzierter Intensität (RIC) unter Verwendung peripherer Blutstammzellen als Stammzellquelle bestimmt.
  • Der Patient muss eine passende verwandte oder eine 8/8 nicht verwandte Spenderoption für sein/ihr allo-HCT haben.
  • Der Patient muss einen ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 haben
  • Es gibt keine Einschränkungen oder Mindestwerte für die Menge der vorherigen Therapie für Patienten mit fortgeschrittener myeloischer Malignität. Eine vorherige Exposition gegenüber Venetoclax ist zulässig.

  • Der Patient muss eine normale Organfunktion haben, wie unten definiert:

    • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ist Gesamtbilirubin ≥ 2,0 zulässig.)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel
  • Die Auswirkungen von Venetoclax auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll aufgenommen oder behandelt werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Venetoclax-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Beta-HCG-Test (humanes Choriongonadotropin) haben, um in Frage zu kommen.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Teil 1 Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eine Chemotherapie (mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff und/oder Dexamethason) oder Strahlentherapie oder eine Prüftherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung in der Studie erhalten haben. Ausnahmen: Patienten, die vor der Transplantation bereits eine Venetoclax-Therapie erhalten, benötigen vor der ersten Behandlungsdosis in der Studie eine dreitägige Auswaschung. Patienten, die niedermolekulare BCR-ABL-, IDH- und FLT3-Inhibitoren erhalten, können diese Behandlung bis zu 5 Tage vor der ersten Behandlungsdosis in der Studie beibehalten.
• Patienten mit > 10 % morphologischen Blasten in der Knochenmarkbiopsie, wenn sie eine Diagnose von MDS oder MDS/MPN haben. Patienten > 5 % morphologische Blasten in der Knochenmarkbiopsie, wenn sie eine AML-Diagnose haben.
• Den Patienten wurde empfohlen, vor der Transplantation ein myeloablatives Konditionierungsschema zu erhalten (da es einen bekannten Überlebensvorteil für AML bei Verwendung einer höheren Intensität gibt).
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation.
• Symptomatische oder unbehandelte bekannte ZNS-Beteiligung der Krankheit
• Patienten mit aktiver Herzerkrankung (Klasse 3-4 der New York Heart Association, beurteilt durch Anamnese und körperliche Untersuchung, oder ein kritisches Ereignis, einschließlich instabiler Angina pectoris/Schlaganfall/Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Dosis in der Studie).
• Patienten, die innerhalb von 3 Tagen vor der Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen oder Sternfrüchte konsumiert haben. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen starken oder mäßigen Induktor haben.
• Malabsorptionssyndrom oder ein anderer klinisch signifikanter Zustand, der eine enterale Verabreichung ausschließen würde.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Patienten für die Aufnahme ungeeignet machen würden in diese Studie.
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion sollten wegen möglicher Auswirkungen auf die Immunfunktion und/oder Arzneimittelwechselwirkungen ausgeschlossen werden. Wenn jedoch ein Patient eine HBV-Vorgeschichte mit einer nicht nachweisbaren HBV-Last durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und keine Leberkomplikationen aufweist und eine endgültige HBV-Therapie erhält, die in dieser Studie nicht kontraindiziert ist, wäre er/sie für die Studie geeignet .
• Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion. Wenn jedoch ein Patient mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte eine definitive Therapie erhalten hat (und jetzt HCV-Viruslast-negativ ist) oder wenn ein Patient einen reaktiven HCV-Antikörpertest hat, aber eine nicht nachweisbare Viruslast durch PCR hat, dann wäre er/sie es geeignet.
• Patienten mit bekannter aktiver HIV-Infektion aus Sorge um die Arzneimittelwechselwirkung mit Venetoclax und der HAART-Therapie.
• Schwangere oder stillende Frauen oder solche, die beabsichtigen, während der Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden, sind von dieser Studie ausgeschlossen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss während des Screenings ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen, der innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments wiederholt wird (lokale Labore sind zulässig).
• Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studie.
• Patienten mit unkontrollierter Infektion zum Zeitpunkt der ersten Behandlungsdosis in der Studie. Patienten, die antimikrobielle Mittel einschließlich Antibiotika, antivirale und antimykotische Therapien erhalten, sind erlaubt, wenn sie hämodynamisch stabil sind.
• Nur Teil 2 und Teil 3: Patienten, denen empfohlen wird, eine FLT3-Inhibitortherapie oder eine andere antileukämische Therapie für AML als Erhaltungstherapie nach allo-HCT zu erhalten.

Teil 2 und Teil 3 Zulassungskriterien:

• Kein DLT-Ereignis (einschließlich Verzögerung der Anreicherung von Neutrophilen) aufgrund der Zugabe von Venetoclax zur konditionierenden Chemotherapie vor Beginn der Erhaltungstherapie.
• Kein morphologischer Hinweis auf einen Rückfall (definiert als 5 % oder mehr morphologische Blasten) vor Beginn der Erhaltungstherapie, bestätigt durch Knochenmarkbiopsie nach Tag +28.

• ANC ≥ 1,0 K/uL ohne Wachstumsfaktorunterstützung und Thrombozytenspiegel ≥ 50 K/uL ohne Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Erhaltungstherapie.

  --Ausnahme: Patienten ohne morphologische Anzeichen eines Krankheitsrückfalls, aber mit Anzeichen einer persistierenden molekularen oder zytogenetischen Resterkrankung zum Zeitpunkt der Beurteilung können mit der Erhaltungstherapie beginnen, solange ANC ≥ 0,75 K/uL ohne Wachstumsfaktorunterstützung und Thrombozytenspiegel ≥ 25 K/ uL.

• Fehlen einer akuten GVHD vom Grad II–IV pro Prüfarzt. Bei akuter Auflösung der GVHD sind Patienten förderfähig. Patienten, die eine Tagesdosis von 0,5 mg/kg Prednison oder weniger erhalten, dürfen eine Erhaltungstherapie einleiten.
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2 x ULN der Institution (es sei denn, Gilbert-Krankheit ist bekannt).
• AST und ALT kleiner oder gleich 3 x ULN.
• Cr Cl ≥ 30 ml/min oder höher (Cockgroft-Gault-Formel).
• Keine Begleiterkrankungen, die eine orale Therapie verhindern und die Sicherheitsbewertung beeinträchtigen würden.