Venetoclax aggiunto a Fludarabina + Busulfan prima del trapianto e alla terapia di mantenimento per AML, MDS e MDS/MPN

Parte 1 Criteri di inclusione:

• Età 18 anni e oltre.

• I pazienti devono avere una diagnosi precedente di uno dei seguenti:

  • (Nota: gli studi mutazionali e citogenetici eseguiti presso siti diversi dal Dana-Farber Cancer Institute o dal Brigham and Women's Hospital richiederanno la revisione dei rapporti di patologia citogenetica e/o molecolare esterni da parte del PI generale.)

    • MDS ad alto rischio, definita come uno dei seguenti sottoinsiemi:

      • IPSS Intermedio-2 o superiore
      • Presenza di una mutazione in TP53
      • Presenza di mutazione nel percorso RAS inclusi NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 e KIT
      • MDS correlati alla terapia

    • AML ad alto rischio, definito come uno dei seguenti sottoinsiemi:

      • AML con malattia a rischio avverso secondo le linee guida ELN che include una delle seguenti caratteristiche:

        • una storia di mutazione in TP53, RUNX1 o ASXL1
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v;11q23.3); KMT2A riorganizzato
        • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
        • -5 o del(5q)
        • -7
        • -17/abn(17p)
        • Cariotipo complesso
        • Cariotipo monosomico
        • NPM1 di tipo selvaggio e FLT3-ITDhigh
      • AML secondaria, che è definita come una storia di disturbo ematologico antecedente (un MPN o MDS), una diagnosi di neoplasia mieloide correlata alla terapia tra cui t-MDS e t-AML, o AML con alterazioni correlate alla mielodisplasia, OPPURE
      • AML di "tipo secondario", definita dalla presenza di una mutazione in uno qualsiasi dei seguenti otto geni con elevata specificità per la presenza di sindrome mielodisplastica antecedente tra cui SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR o STAG2
      • Pazienti con LMA con evidenza di malattia residua misurabile mediante citometria a flusso multiparametro (≥ 0,1%) nonostante la remissione morfologica alla biopsia del midollo osseo pre-trapianto/screening. Revisione richiesta dal PI generale.
    • Leucemia mielomonocitica cronica ad alto rischio (CMML) o MDS/MPN non classificabile (MDS/MPN-U), definita dalla presenza di trisomia 8, anomalie del cromosoma 7 o cariotipo complesso (3 o più anomalie); o dalla presenza di una mutazione in ASXL1
  • La malattia misurabile non è richiesta per l'ammissibilità.
  • Il paziente è determinato a essere un candidato idoneo per un allo-HCT utilizzando un regime di condizionamento a intensità ridotta (RIC) utilizzando cellule staminali del sangue periferico come fonte di cellule staminali.
  • Il paziente deve avere un'opzione di donatore correlato o 8/8 non correlato per il suo allo-HCT.
  • Il paziente deve avere un performance status ECOG ≤ 2
  • Non ci sono limiti o minimi sulla quantità di terapia precedente per la neoplasia mieloide avanzata del paziente. È consentita una precedente esposizione a venetoclax.

  • Il paziente deve avere una normale funzione d'organo come definito di seguito:

    • Bilirubina totale ≤ 2,0 x limite superiore istituzionale della norma (nei pazienti con sindrome di Gilbert, è consentita la bilirubina totale ≥ 2,0).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × limite superiore istituzionale della norma
    • Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft Gault
  • Gli effetti di venetoclax sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di venetoclax. Per le donne in età fertile, devono avere un test sierico negativo per la beta-HCG (gonadotropina corionica umana) per essere ammissibili.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione della parte 1:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia (ad eccezione di idrossiurea e/o desametasone) o radioterapia o terapia sperimentale nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento nello studio. Eccezioni: i pazienti già in terapia con venetoclax prima del trapianto necessitano di un lavaggio di tre giorni prima della prima dose di trattamento nello studio. I pazienti trattati con inibitori di piccole molecole BCR-ABL, IDH e FLT3 possono continuare questo trattamento fino a 5 giorni prima della prima dose di trattamento nello studio.
• Pazienti con > 10% di blasti morfologici alla biopsia del midollo osseo se hanno una diagnosi di MDS o MDS/MPN. Pazienti > 5% di blasti morfologici alla biopsia del midollo osseo se hanno una diagnosi di AML.
• Pazienti a cui è stato raccomandato di ricevere un regime di condizionamento mieloablativo prima del trapianto (poiché esiste un noto vantaggio di sopravvivenza per l'AML utilizzando un'intensità più elevata).
• Pazienti che hanno una storia di precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
• Coinvolgimento della malattia noto, sintomatico o non trattato, del SNC
• Pazienti con cardiopatia attiva (classe 3-4 della New York Heart Association valutata dall'anamnesi e dall'esame fisico, o un evento critico tra cui angina instabile/ictus/infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima della prima dose nello studio).
• - Pazienti che hanno consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o carambola nei 3 giorni precedenti il ​​trattamento in studio. Pazienti che hanno assunto un induttore forte o moderato entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione clinicamente significativa che precluderebbe la somministrazione enterale.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio.
• I pazienti con nota infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) devono essere esclusi a causa dei potenziali effetti sulla funzione immunitaria e/o sulle interazioni farmacologiche. Tuttavia, se un paziente ha una storia di HBV con un carico di HBV non rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi (PCR), nessuna complicanza correlata al fegato ed è in terapia definitiva per l'HBV che non è controindicata in questo studio, allora sarebbe idoneo per lo studio .
• Pazienti con infezione attiva nota da virus dell'epatite C (HCV). Tuttavia, se un paziente con una storia di infezione da HCV ha ricevuto una terapia definitiva (ed è ora negativo alla carica virale dell'HCV), o se un paziente ha un test anticorpale HCV reattivo ma ha una carica virale non rilevabile mediante PCR, allora sarebbe idoneo.
• Pazienti con nota infezione da HIV attiva per preoccupazione per l'interazione farmaco-farmaco con venetoclax e terapia HAART.
• Le donne in gravidanza o che allattano o coloro che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 3 mesi dalla dose finale del trattamento in studio sono escluse da questo studio. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo risultato durante lo screening e ripetuto entro 7 giorni prima del farmaco in studio (sono consentiti i laboratori locali).
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante lo studio.
• Pazienti con infezione incontrollata al momento della prima dose di trattamento nello studio. I pazienti che ricevono agenti antimicrobici inclusi antibiotici, terapie antivirali e antimicotiche sono ammessi se emodinamicamente stabili.
• Solo parte 2 e parte 3: pazienti a cui è stato raccomandato di ricevere una terapia con inibitori FLT3 o qualsiasi altra terapia antileucemica per l'AML come mantenimento dopo allo-HCT.

Criteri di ammissibilità della Parte 2 e della Parte 3:

• Nessun evento DLT (incluso il ritardo nell'attecchimento dei neutrofili) dovuto all'aggiunta di venetoclax alla chemioterapia di condizionamento prima dell'inizio della terapia di mantenimento.
• Nessuna evidenza morfologica di recidiva (definita come 5% o più di blasti morfologici) prima dell'inizio della terapia di mantenimento confermata dalla biopsia del midollo osseo dopo il giorno +28.

• ANC ≥ 1,0 K/uL senza supporto del fattore di crescita e livello piastrinico ≥ 50 K/uL senza trasfusione di piastrine entro 7 giorni dall'inizio della terapia di mantenimento.

  --Eccezione: i pazienti senza evidenza morfologica di recidiva della malattia ma con evidenza di malattia residua molecolare o citogenetica persistente al momento della valutazione possono iniziare la terapia di mantenimento purché ANC ≥ 0,75 K/uL senza supporto del fattore di crescita e livello piastrinico ≥ 25 K/ uL.

• Assenza di GVHD acuta complessiva di grado II-IV per investigatore. Dopo la risoluzione acuta della GVHD, i pazienti sono idonei. I pazienti che assumono una dose giornaliera di prednisone pari o inferiore a 0,5 mg/kg possono iniziare il mantenimento.
• Bilirubina totale inferiore o uguale a 2 x ULN istituzionale (a meno che non abbia conosciuto la malattia di Gilbert).
• AST e ALT inferiori o uguali a 3 x ULN.
• Cr Cl ≥ 30 mL/min o superiore (formula di Cockgroft Gault).
• Nessuna malattia concomitante che impedirebbe l'assunzione della terapia orale e interferirebbe con la valutazione della sicurezza.