Wenetoklaks dodany do fludarabiny + busulfanu przed przeszczepem i w leczeniu podtrzymującym AML, MDS i MDS/MPN

Część 1 Kryteria włączenia:

• Wiek 18 lat i więcej.

• Pacjenci muszą mieć wcześniej zdiagnozowaną jedną z następujących chorób:

  • (Uwaga: Badania mutacji i cytogenetyki przeprowadzane w ośrodkach innych niż Dana-Farber Cancer Institute lub Brigham and Women's Hospital będą wymagały przeglądu zewnętrznych raportów cytogenetycznych i/lub patologii molekularnej przez ogólnego PI.)

    • MDS wysokiego ryzyka, który jest zdefiniowany jako jeden z następujących podzbiorów:

      • IPSS Intermediate-2 lub wyższy
      • Obecność mutacji w TP53
      • Obecność mutacji w szlaku RAS, w tym NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 i KIT
      • MDS związane z terapią

    • AML wysokiego ryzyka, która jest zdefiniowana jako jeden z następujących podzbiorów:

      • AML z chorobą o niepożądanym ryzyku zgodnie z wytycznymi ELN, w tym jedną z następujących cech:

        • historia mutacji w TP53, RUNX1 lub ASXL1
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v;11q23.3); KMT2A przestawiony
        • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) lub t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
        • -5 lub del(5q)
        • -7
        • -17/abn(17p)
        • Złożony kariotyp
        • Kariotyp monosomalny
        • Dziki typ NPM1 i FLT3-ITDhigh
      • Wtórna AML, którą definiuje się jako wcześniejsze zaburzenie hematologiczne (MPN lub MDS) w wywiadzie, rozpoznanie nowotworu szpikowego związanego z terapią, w tym t-MDS i t-AML lub AML ze zmianami związanymi z mielodysplazją, LUB
      • AML „wtórnego typu”, która jest zdefiniowana przez obecność mutacji w dowolnym z następujących ośmiu genów o wysokiej specyficzności na obecność poprzedzającego zespołu mielodysplastycznego, w tym SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR lub STAG2
      • Pacjenci z AML z dowodami mierzalnej choroby resztkowej za pomocą wieloparametrowej cytometrii przepływowej (≥ 0,1%) pomimo remisji morfologicznej w biopsji szpiku kostnego przed przeszczepem/przesiewowej. Przegląd wymagany przez ogólny PI.
    • Przewlekła białaczka mielomonocytowa wysokiego ryzyka (CMML) lub niesklasyfikowana MDS/MPN (MDS/MPN-U), którą definiuje obecność trisomii 8, nieprawidłowości chromosomu 7 lub złożonego kariotypu (3 lub więcej nieprawidłowości); lub przez obecność mutacji w ASXL1
  • Do zakwalifikowania nie jest wymagana mierzalna choroba.
  • Ustalono, że pacjent jest odpowiednim kandydatem do allo-HCT przy użyciu schematu kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC) z wykorzystaniem komórek macierzystych krwi obwodowej jako źródła komórek macierzystych.
  • Pacjent musi mieć dopasowaną opcję dawcy spokrewnionego lub niespokrewnionego 8/8 dla swojego allo-HCT.
  • Pacjent musi mieć stan sprawności ECOG ≤ 2
  • Nie ma żadnych ograniczeń ani minimalnych ilości wcześniejszej terapii zaawansowanego nowotworu szpikowego pacjenta. Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na wenetoklaks.

  • Pacjent musi mieć prawidłową czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej:

    • Bilirubina całkowita ≤ 2,0 x górna granica normy obowiązującej w danej placówce (u pacjentów z zespołem Gilberta dopuszczalne jest stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2,0).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × instytucjonalna górna granica normy
    • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
  • Wpływ wenetoklaksu na rozwijający się ludzki płód nie jest znany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania wenetoklaksu. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym, aby kwalifikować się, muszą mieć ujemny wynik testu beta-HCG (ludzka gonadotropina kosmówkowa) w surowicy.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Część 1 Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię (z wyjątkiem hydroksymocznika i/lub deksametazonu) lub radioterapię lub terapię eksperymentalną w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Wyjątki: Pacjenci już leczeni wenetoklaksem przed przeszczepem wymagają trzydniowego wypłukania przed podaniem pierwszej dawki leczniczej w ramach badania. Pacjenci stosujący drobnocząsteczkowe inhibitory BCR-ABL, IDH i FLT3 mogą pozostać na tym leczeniu do 5 dni przed pierwszą dawką leczniczą w badaniu.
• Pacjenci z > 10% morfologicznych blastów w biopsji szpiku kostnego, jeśli mają rozpoznanie MDS lub MDS/MPN. Pacjenci > 5% morfologicznych blastów w biopsji szpiku kostnego, jeśli mają rozpoznanie AML.
• Pacjentom zaleca się otrzymanie mieloablacyjnego schematu kondycjonowania przed przeszczepem (ponieważ istnieje znana korzyść w zakresie przeżycia w przypadku AML przy zastosowaniu większej intensywności).
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych.
• Objawowe lub nieleczone, znane zajęcie OUN
• Pacjenci z czynną chorobą serca (klasa 3-4 według New York Heart Association na podstawie wywiadu i badania fizykalnego lub zdarzenie krytyczne, w tym niestabilna dusznica bolesna/udar/zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki w ramach badania).
• Pacjenci, którzy spożywali grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie lub gwiaździste owoce w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z silnym lub umiarkowanym induktorem w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Zespół złego wchłaniania lub inny klinicznie istotny stan, który wykluczałby podanie dojelitowe.
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i/lub sprawiać, że pacjent nie kwalifikuje się do włączenia w to badanie.
• Pacjentów z rozpoznanym czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) należy wykluczyć ze względu na potencjalny wpływ na układ odpornościowy i (lub) interakcje leków. Jednakże, jeśli pacjent ma historię HBV z niewykrywalnym ładunkiem HBV metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), nie ma powikłań związanych z wątrobą i jest w trakcie definitywnej terapii HBV, która nie jest przeciwwskazana w tym badaniu, wówczas kwalifikuje się do badania .
• Pacjenci z rozpoznanym czynnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Jeśli jednak pacjent z zakażeniem HCV w wywiadzie otrzymał definitywną terapię (i obecnie miano wirusa HCV jest ujemne) lub jeśli u pacjenta wykonano reaktywny test na przeciwciała HCV, ale miano wirusa jest niewykrywalne metodą PCR, wówczas byłby on/ona wybieralny.
• Pacjenci z rozpoznanym czynnym zakażeniem wirusem HIV w obawie o interakcje lekowe z wenetoklaksem i terapią HAART.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku są wyłączone z tego badania. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i powtórzony w ciągu 7 dni przed podaniem badanego leku (dozwolone są lokalne laboratoria).
• Szczepienie żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie potrzeby podania takiej szczepionki w trakcie badania.
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją w czasie podania pierwszej dawki leku objętego badaniem. Pacjenci otrzymujący środki przeciwdrobnoustrojowe, w tym antybiotyki, leki przeciwwirusowe i przeciwgrzybicze, są dopuszczani, jeśli są stabilni hemodynamicznie.
• Tylko Część 2 i Część 3: Pacjenci, którym zaleca się leczenie inhibitorem FLT3 lub jakąkolwiek inną terapią przeciwbiałaczkową AML jako leczenie podtrzymujące po allo-HCT.

Część 2 i Część 3 Kryteria kwalifikacyjne:

• Brak zdarzenia DLT (w tym opóźnienia w wszczepieniu neutrofili) z powodu dodania wenetoklaksu do chemioterapii kondycjonującej przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego.
• Brak morfologicznych dowodów nawrotu choroby (definiowanych jako 5% lub więcej morfologicznych blastów) przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego potwierdzonego biopsją szpiku kostnego po dniu +28.

• ANC ≥ 1,0 K/ul bez wspomagania czynnikiem wzrostu i liczba płytek krwi ≥ 50 K/ul bez transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia podtrzymującego.

  --Wyjątek: pacjenci bez morfologicznych dowodów nawrotu choroby, ale z dowodami przetrwałej choroby resztkowej molekularnej lub cytogenetycznej w momencie oceny, mogą rozpocząć leczenie podtrzymujące, o ile ANC ≥ 0,75 K/ul bez wspomagania czynnikiem wzrostu i poziom płytek krwi ≥ 25 K/ ul.

• Brak ogólnej ostrej GVHD stopnia II-IV na badacza. Po ostrym ustąpieniu GVHD pacjenci kwalifikują się. Pacjenci otrzymujący prednizon w dawce dobowej 0,5 mg/kg lub mniejszej mogą rozpocząć leczenie podtrzymujące.
• Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2 x ULN w placówce (chyba że rozpoznano chorobę Gilberta).
• AspAT i AlAT mniejsze lub równe 3 x GGN.
• CrCl ≥ 30 ml/min lub więcej (wzór Cockgrofta-Gaulta).
• Brak współistniejących chorób, które uniemożliwiałyby podjęcie terapii doustnej i kolidowałyby z oceną bezpieczeństwa.