Venetoclax lisätty fludarabiini + busulfaaniin ennen siirtoa ja AML:n, MDS:n ja MDS/MPN:n ylläpitohoitoon

Osan 1 osallistumiskriteerit:

• Ikä 18 vuotta ja vanhempi.

• Potilailla on oltava etukäteen jokin seuraavista:

  • (Huomaa: Mutaatio- ja sytogeneettiset tutkimukset, jotka on suoritettu muissa paikoissa kuin Dana-Farber Cancer Institutessa tai Brigham and Women's Hospitalissa, edellyttävät ulkopuolisten sytogeneettisten ja/tai molekyylipatologiaraporttien tarkastelua yleiseltä PI:ltä.)

    • Korkean riskin MDS, joka määritellään yhdeksi seuraavista alajoukoista:

      • IPSS Intermediate-2 tai uudempi
      • Mutaatio TP53:ssa
      • Mutaatioiden esiintyminen RAS-reitillä, mukaan lukien NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 ja KIT
      • Hoitoon liittyvä MDS

    • Korkean riskin AML, joka määritellään yhdeksi seuraavista alajoukoista:

      • AML, jolla on haitallinen riskisairaus ELN-ohjeiden mukaan, mukaan lukien yksi seuraavista ominaisuuksista:

        • TP53-, RUNX1- tai ASXL1-mutaatiohistoria
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v; 11q23,3); KMT2A järjestetty uudelleen
        • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) tai t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
        • -5 tai del(5q)
        • -7
        • -17/abn(17p)
        • Monimutkainen karyotyyppi
        • Monosomaalinen karyotyyppi
        • Villityypin NPM1 ja FLT3-ITDhigh
      • Toissijainen AML, joka määritellään aikaisemman hematologisen häiriön (MPN tai MDS) historiaksi, hoitoon liittyvän myelooisen kasvaimen diagnoosiksi, mukaan lukien t-MDS ja t-AML, tai AML, johon liittyy myelodysplasiaan liittyviä muutoksia, TAI
      • "Toissijaisen tyypin" AML, joka määritellään mutaatiolla missä tahansa seuraavista kahdeksasta geenistä, joilla on korkea spesifisyys edeltävän myelodysplastisen oireyhtymän esiintymiselle, mukaan lukien SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR tai STAG2
      • AML-potilaat, joilla on merkkejä mitattavissa olevasta jäännössairaudesta moniparametrisen virtaussytometrian avulla (≥ 0,1 %) huolimatta morfologisesta remissiosta ennen siirtoa/seulontaluuydinbiopsiaa. Yleisen PI:n vaatima tarkistus.
    • Korkean riskin krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML) tai MDS/MPN luokittelematon (MDS/MPN-U), joka määritellään trisomian 8, kromosomin 7 poikkeavuuksien tai kompleksisen karyotyypin (3 tai useampia poikkeavuuksia) esiintymisenä; tai mutaation läsnäolo ASXL1:ssä
  • Mitattavissa oleva sairaus ei vaadi kelpoisuutta.
  • Potilas määritetään sopivaksi ehdokkaaksi allo-HCT:lle käyttämällä alennetun intensiteetin hoito-ohjelmaa (RIC) käyttäen perifeerisen veren kantasoluja kantasolulähteenä.
  • Potilaalla on oltava allo-HCT:lle sopiva sukulainen tai 8/8 riippumaton luovuttaja.
  • Potilaan ECOG-suorituskykytilan on oltava ≤ 2
  • Potilaan pitkälle edenneen myelooisen pahanlaatuisuuden aikaisemman hoidon määrälle ei ole rajoituksia tai vähimmäismääriä. Aiempi altistuminen venetoklaxille on sallittua.

  • Potilaalla on oltava normaali elinten toiminta alla määritellyllä tavalla:

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 x laitoksen normaalin yläraja (Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla kokonaisbilirubiini ≥ 2,0 on sallittu.)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × normaalin laitoksen yläraja
    • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft Gault -kaavaa käyttäen
  • Venetoklaxin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta venetoklaksin annon päättymisen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on saatava negatiivinen seerumin beeta-HCG (ihmisen koriongonadotropiini) -testi ollakseen kelvollinen.
  • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Osan 1 poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa (lukuun ottamatta hydroksiureaa ja/tai deksametasonia) tai sädehoitoa tai tutkimushoitoa 14 päivän aikana ennen hoidon aloittamista tutkimuksessa. Poikkeukset: Potilaat, jotka ovat jo saaneet venetoklax-hoitoa ennen elinsiirtoa, tarvitsevat kolmen päivän pesun ennen ensimmäistä hoitoannosta tutkimuksessa. Pienimolekyylisiä BCR-ABL-, IDH- ja FLT3-estäjiä saavat potilaat voivat jatkaa tätä hoitoa 5 päivää ennen ensimmäistä hoitoannosta tutkimuksessa.
• Potilaat, joilla on > 10 % morfologisia blasteja luuydinbiopsiassa, jos heillä on diagnoosi MDS tai MDS/MPN. Potilaat > 5 % morfologisista blasteista luuydinbiopsiassa, jos heillä on AML-diagnoosi.
• Potilaille suositellaan myeloablatiivista hoito-ohjelmaa ennen elinsiirtoa (koska AML:n tiedetään parantavan eloonjäämistä käyttämällä korkeampaa intensiteettiä).
• Potilaat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolusiirto.
• Oireellinen tai hoitamaton tunnettu keskushermostosairaus
• Potilaat, joilla on aktiivinen sydänsairaus (New York Heart Associationin luokka 3-4 arvioituna historian ja fyysisen tutkimuksen perusteella, tai kriittinen tapahtuma, mukaan lukien epästabiili angina pectoris/halvaus/sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta).
• Potilaat, jotka ovat syöneet greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja tai tähtihedelmiä 3 päivän aikana ennen tutkimushoitoa. Potilaat, joilla on voimakas tai kohtalainen indusoija 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Imeytymishäiriö tai muu kliinisesti merkittävä tila, joka estäisi enteraalisen annon.
• Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja/tai tehdä potilaan sopimattomaksi tutkimukseen ottamiseen tähän tutkimukseen.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, tulee sulkea pois mahdollisten immuunitoimintojen ja/tai lääkkeiden yhteisvaikutusten vuoksi. Kuitenkin, jos potilaalla on anamneesissa HBV-kuormitus, jota ei voida havaita polymeraasiketjureaktiolla (PCR), ei maksaan liittyviä komplikaatioita ja hän on lopullisessa HBV-hoidossa, joka ei ole vasta-aiheinen tässä tutkimuksessa, hän on kelvollinen tutkimukseen. .
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Kuitenkin, jos potilas, jolla on ollut HCV-infektio, on saanut lopullista hoitoa (ja on nyt HCV-viruskuorma negatiivinen) tai jos potilaalla on reaktiivinen HCV-vasta-ainetesti, mutta hänellä on PCR:llä havaitsematon viruskuorma, hän on kelvollinen.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivinen HIV-infektio, koska he ovat huolissaan lääkkeiden yhteisvaikutuksesta venetoklaksin ja HAART-hoidon kanssa.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset tai ne, jotka aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 3 kuukauden sisällä tutkimushoidon viimeisestä annoksesta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti, joka on tulos seulonnan aikana ja toistettava 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkettä (paikalliset laboratoriot ovat sallittuja).
• Rokotus elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
• Potilaat, joilla on hallitsematon infektio tutkimuksen ensimmäisen hoitoannoksen aikana. Potilaat, jotka saavat antimikrobisia aineita, mukaan lukien antibiootteja, antiviraalisia ja sienilääkkeitä, ovat sallittuja, jos hemodynaamisesti vakaa.
• Vain osa 2 ja osa 3: Potilaat, joita suositellaan saamaan FLT3-inhibiittorihoitoa tai mitä tahansa muuta antileukemiahoitoa AML:n hoitoon ylläpitona allo-HCT:n jälkeen.

Osan 2 ja osan 3 kelpoisuusehdot:

• Ei DLT-tapahtumaa (mukaan lukien neutrofiilien siirron viivästyminen) johtuen venetoklaksin lisäämisestä hoitavaan kemoterapiaan ennen ylläpitohoidon aloittamista.
• Ei morfologisia todisteita uusiutumisesta (määritelty 5 % tai enemmän morfologisista blasteista) ennen ylläpitohoidon aloittamista, mikä on vahvistettu luuydinbiopsialla päivän +28 jälkeen.

• ANC ≥ 1,0 K/uL ilman kasvutekijätukea ja verihiutaleiden taso ≥ 50 K/uL ilman verihiutaleiden siirtoa 7 päivän sisällä ylläpitohoidon aloittamisesta.

  --Poikkeus: Potilaat, joilla ei ole morfologista näyttöä taudin uusiutumisesta, mutta joilla on merkkejä jatkuvasta molekyyli- tai sytogeneettisestä jäännössairaudesta arviointihetkellä, voivat aloittaa ylläpitohoidon niin kauan kuin ANC on ≥ 0,75 K/uL ilman kasvutekijätukea ja verihiutaleiden taso ≥ 25 K/ uL.

• Kokonaisasteen II-IV akuutin GVHD:n puuttuminen tutkijaa kohti. Akuutin GVHD-resoluution jälkeen potilaat ovat kelvollisia. Potilaat, jotka saavat prednisonia 0,5 mg/kg tai pienemmällä vuorokausiannoksella, voivat aloittaa ylläpitohoidon.
• Kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 2 x laitoksen ULN (ellei hänellä ole tiedossa Gilbertin tautia).
• AST ja ALT pienempiä tai yhtä suuria kuin 3 x ULN.
• Cr Cl ≥ 30 ml/min tai enemmän (Cockgroft Gault -kaava).
• Ei samanaikaisia ​​sairauksia, jotka estäisivät suun kautta otettavan hoidon ja haittaisivat turvallisuusarviointia.