AML, MDS 및 MDS/MPN에 대한 이식 전 및 유지 요법에 Venetoclax를 Fludarabine + Busulfan에 추가

파트 1 포함 기준:

• 18세 이상.

• 환자는 다음 중 하나에 대한 사전 진단이 있어야 합니다.

  • (참고: Dana-Farber Cancer Institute 또는 Brigham and Women's Hospital 이외의 사이트에서 수행된 돌연변이 및 세포유전학 연구는 전체 PI의 외부 세포유전학 및/또는 분자 병리학 보고서 검토가 필요합니다.)

    • 다음 하위 집합 중 하나로 정의되는 고위험 MDS:

      • IPSS Intermediate-2 이상
      • TP53의 돌연변이 존재
      • NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 및 KIT를 포함한 RAS 경로의 돌연변이 발생
      • 치료 관련 MDS

    • 다음 하위 집합 중 하나로 정의되는 고위험 AML:

      • 다음 특징 중 하나를 포함하는 ELN 가이드라인에 따른 불리한 위험 ​​질환이 있는 AML:

        • TP53, RUNX1 또는 ASXL1의 돌연변이 이력
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v;11q23.3); KMT2A 재정렬
        • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) 또는 t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
        • -5 또는 del(5q)
        • -7
        • -17/abn(17p)
        • 복합 핵형
        • 단염체 핵형
        • 야생형 NPM1 및 FLT3-ITDhigh
      • 선행 혈액학적 장애(MPN 또는 MDS)의 병력, t-MDS 및 t-AML을 포함한 치료 관련 골수 신생물의 진단 또는 골수이형성 관련 변화가 있는 AML로 정의되는 이차 AML, 또는
      • SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR 또는 STAG2를 포함하여 선행 골수이형성 증후군의 존재에 대해 높은 특이성을 갖는 다음 8개 유전자 중 임의의 돌연변이의 존재로 정의되는 "2차 유형" AML
      • 이식 전/선별 골수 생검에서 형태학적 관해에도 불구하고 다항목 유세포 분석법(≥ 0.1%)으로 측정 가능한 잔류 질환의 증거가 있는 AML 환자. 전체 PI에서 요구하는 검토.
    • 8번 삼염색체성, 7번 염색체 이상 또는 복합 핵형(3개 이상의 이상)의 존재로 정의되는 고위험 만성 골수구성 백혈병(CMML) 또는 분류할 수 없는 MDS/MPN(MDS/MPN-U) 또는 ASXL1의 돌연변이 존재에 의해
  • 측정 가능한 질병은 적격성을 위해 요구되지 않습니다.
  • 환자는 줄기 세포 공급원으로 말초 혈액 줄기 세포를 사용하는 감소된 강도 조건화(RIC) 요법을 사용하는 allo-HCT에 적합한 후보로 결정됩니다.
  • 환자는 자신의 allo-HCT에 대해 일치하는 관련 또는 8/8 비관련 기증자 옵션이 있어야 합니다.
  • 환자는 ECOG 수행 상태가 ≤ 2여야 합니다.
  • 환자의 진행성 골수성 악성종양에 대한 선행 요법의 양에는 제한이나 최소값이 없습니다. venetoclax에 대한 사전 노출은 허용됩니다.

  • 환자는 아래에 정의된 대로 정상적인 기관 기능을 가지고 있어야 합니다.

    • 총 빌리루빈 ≤ 2.0 x 제도적 정상 상한(길버트 증후군 환자의 경우 총 빌리루빈 ≥ 2.0이 허용됨)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × 기관 정상 상한
    • Cockcroft Gault 공식을 사용하여 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/분
  • 발달 중인 인간 태아에 대한 베네토클락스의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 참여 전과 연구 참여 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 베네토클락스 투여 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 가임 여성의 경우, 자격을 갖추려면 혈청 베타-HCG(인간 융모막 성선 자극 호르몬) 검사에서 음성이어야 합니다.
  • 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

파트 1 제외 기준:

• 연구에서 치료를 시작하기 전 14일 이내에 화학 요법(하이드록시우레아 및/또는 덱사메타손 제외) 또는 방사선 요법 또는 조사 요법을 받은 적이 있는 환자. 예외: 이식 전에 이미 베네토클락스 요법을 받고 있는 환자는 연구에서 첫 번째 치료 투여 전에 3일 세척이 필요합니다. BCR-ABL, IDH 및 FLT3 소분자 억제제를 사용하는 환자는 연구에서 첫 번째 치료 용량을 투여하기 5일 전까지 이 치료를 유지할 수 있습니다.
• MDS 또는 MDS/MPN 진단을 받은 경우 골수 생검에서 10% 이상의 형태학적 모세포가 있는 환자. 환자가 AML 진단을 받은 경우 골수 생검에서 5% 이상의 형태학적 모세포.
• 환자는 이식 전에 골수 파괴 컨디셔닝 요법을 받을 것을 권장했습니다(AML에 대해 더 높은 강도를 사용하는 경우 생존 이점이 알려져 있기 때문에).
• 이전에 동종 줄기 세포 이식의 병력이 있는 환자.
• 질병의 증상이 있거나 치료되지 않은 알려진 CNS 침범
• 활동성 심장 질환이 있는 환자(이력 및 신체 검사로 평가한 뉴욕심장협회 등급 3-4 또는 연구 첫 투여 전 마지막 6개월 이내에 불안정 협심증/뇌졸중/심근경색증을 포함한 중대한 사건).
• 연구 치료 전 3일 이내에 자몽, 자몽 제품, 세비야 오렌지 또는 스타프루트를 섭취한 환자. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 강력하거나 중간 정도의 유도인자를 가진 환자.
• 흡수장애 증후군 또는 경장 투여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 상태.
• 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 연구자의 의견에 따라 연구 참여 또는 연구 제품 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 및/또는 환자를 등록에 부적절하게 만들 수 있는 실험실 이상 이 연구에.
• 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염이 알려진 환자는 면역 기능 및/또는 약물 상호작용에 대한 잠재적 영향 때문에 제외되어야 합니다. 그러나 환자가 중합효소연쇄반응(PCR)에 의해 감지할 수 없는 HBV 부하가 있는 HBV 병력이 있고 간 관련 합병증이 없고 이 연구에서 금기 사항이 아닌 최종 HBV 요법을 받고 있는 경우 연구 대상이 됩니다. .
• 활동성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염이 알려진 환자. 그러나 HCV 감염 병력이 있는 환자가 최종 치료를 받았거나(현재 HCV 바이러스 양은 음성임) 환자가 HCV 항체 반응 검사를 받았지만 PCR에서 바이러스 양을 감지할 수 없는 경우에는 자격이 있는.
• 베네토클락스 및 HAART 요법과의 약물-약물 상호작용에 대한 우려가 없는 활동성 HIV 감염이 있는 것으로 알려진 환자.
• 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 또는 연구 기간 동안 또는 연구 치료의 최종 투여 후 3개월 이내에 임신을 계획하는 여성은 이 연구에서 제외됩니다. 가임 여성은 스크리닝 중에 음성 혈청 임신 검사 결과가 나와야 하고 연구 약물 투여 전 7일 이내에 반복해야 합니다(현지 검사실 허용).
• 연구 치료 시작 전 4주 이내에 약독화 생백신으로 예방접종을 받거나 연구 기간 동안 이러한 백신이 필요할 것으로 예상됩니다.
• 연구에서 치료의 첫 번째 투여 시점에 통제되지 않는 감염이 있는 환자. 항생제, 항바이러스제 및 항진균제 요법을 포함한 항미생물제를 투여받는 환자는 혈역학적으로 안정한 경우 허용됩니다.
• 파트 2 및 파트 3에만 해당: allo-HCT 후 유지 관리로 AML에 대한 FLT3 억제제 요법 또는 기타 항백혈병 요법을 받도록 권장되는 환자.

파트 2 및 파트 3 자격 기준:

• 유지 요법을 시작하기 전에 조건화 화학 요법에 venetoclax를 추가하여 DLT 사건(호중구 생착 지연 포함)이 없습니다.
• +28일 후 골수 생검으로 확인된 유지 요법 시작 전 재발의 형태학적 증거 없음(5% 이상의 형태학적 폭발로 정의됨).

• 성장 인자 지원 없이 ANC ≥ 1.0 K/uL 및 유지 요법 시작 7일 이내에 혈소판 수혈 없이 혈소판 수치 ≥ 50 K/uL.

  --예외: 질병 재발의 형태학적 증거는 없지만 평가 시점에 지속적인 분자 또는 세포 유전학적 잔류 질환의 증거가 있는 환자는 성장 인자 지원 없이 ANC ≥ 0.75 K/uL이고 혈소판 수치 ≥ 25 K/uL인 한 유지 요법을 시작할 수 있습니다. uL.

• 조사자당 전체 등급 II-IV 급성 GVHD의 부재. 급성 GVHD 해결 시 환자가 적합합니다. 프레드니손 0.5mg/kg 일일 용량 이하를 투여 중인 환자는 유지 관리를 시작할 수 있습니다.
• 총 빌리루빈은 기관 ULN의 2배 이하입니다(길버트병을 알지 못하는 경우).
• AST 및 ALT는 3 x ULN 이하입니다.
• Cr Cl ≥ 30mL/분 이상(Cockgroft Gault 공식).
• 구강 치료를 방해하고 안전성 평가를 방해하는 동시 질병 없음.