Venetoclax toegevoegd aan Fludarabine + Busulfan voorafgaand aan transplantatie en aan onderhoudstherapie voor AML, MDS en MDS/MPN

Deel 1 Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18 jaar en ouder.

• Patiënten moeten een voorafgaande diagnose hebben van een van de volgende:

  • (Opmerking: voor mutatie- en cytogenetische onderzoeken die worden uitgevoerd op andere locaties dan het Dana-Farber Cancer Institute of Brigham and Women's Hospital is beoordeling van de externe cytogenetische en/of moleculaire pathologierapporten door de algemene PI vereist.)

    • MDS met een hoog risico, dat wordt gedefinieerd als een van de volgende subgroepen:

      • IPSS Intermediate-2 of hoger
      • Aanwezigheid van een mutatie in TP53
      • Aanwezigheid van mutatie in de RAS-route, waaronder NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 en KIT
      • Therapiegerelateerde MDS

    • AML met een hoog risico, dat wordt gedefinieerd als een van de volgende subsets:

      • AML met een ziekte met een ongunstig risico volgens de ELN-richtlijnen, waaronder een van de volgende kenmerken:

        • een voorgeschiedenis van mutatie in TP53, RUNX1 of ASXL1
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v;11q23.3); KMT2A herschikt
        • t(9;22)(q34.1;q11.2); BKR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) of t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
        • -5 of del(5q)
        • -7
        • -17/abn(17p)
        • Complex karyotype
        • Monosomaal karyotype
        • Wildtype NPM1 en FLT3-ITDhigh
      • Secundaire AML, gedefinieerd als een voorgeschiedenis van antecedent hematologische aandoening (een MPN of MDS), een diagnose van therapiegerelateerd myeloïde neoplasma inclusief t-MDS en t-AML, of AML met aan myelodysplasie gerelateerde veranderingen, OF
      • "Secundaire type" AML, die wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een mutatie in een van de volgende acht genen met hoge specificiteit voor de aanwezigheid van antecedent myelodysplastisch syndroom, waaronder SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR of STAG2
      • Patiënten met AML met bewijs van meetbare residuele ziekte door multiparameter flowcytometrie (≥ 0,1%) ondanks morfologische remissie op de pre-transplantatie/screening beenmergbiopsie. Beoordeling vereist door algehele PI.
    • Hoogrisico chronische myelomonocytische leukemie (CMML) of MDS/MPN niet-classificeerbaar (MDS/MPN-U), gedefinieerd door de aanwezigheid van trisomie 8, chromosoom 7-afwijkingen of complex karyotype (3 of meer afwijkingen); of door de aanwezigheid van een mutatie in ASXL1
  • Meetbare ziekte is niet vereist om in aanmerking te komen.
  • Patiënt is vastbesloten een geschikte kandidaat te zijn voor een allo-HCT met behulp van een conditioneringsregime met verminderde intensiteit (RIC) met perifere bloedstamcellen als stamcelbron.
  • De patiënt moet een gematchte verwante of een 8/8 niet-verwante donoroptie hebben voor zijn/haar allo-HCT.
  • De patiënt moet een ECOG-prestatiestatus ≤ 2 hebben
  • Er zijn geen beperkingen of minimumwaarden voor de hoeveelheid eerdere therapie voor de gevorderde myeloïde maligniteit van de patiënt. Voorafgaande blootstelling aan venetoclax is toegestaan.

  • De patiënt moet een normale orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Totaal bilirubine ≤ 2,0 x institutionele bovengrens van normaal (Bij patiënten met het syndroom van Gilbert is totaal bilirubine ≥ 2,0 toegestaan.)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institutionele bovengrens van normaal
    • Creatinineklaring ≥ 30 ml/min met behulp van Cockcroft Gault-formule
  • De effecten van venetoclax op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van venetoclax. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum-bèta-HCG-test (humaan choriongonadotrofine) hebben om in aanmerking te komen.
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Deel 1 Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie (met uitzondering van hydroxyurea en/of dexamethason) of radiotherapie of experimentele therapie hebben gehad binnen 14 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling tijdens het onderzoek. Uitzonderingen: Patiënten die al een venetoclax-therapie ondergaan voorafgaand aan de transplantatie, hebben een wash-out van drie dagen nodig voorafgaand aan de eerste behandelingsdosis in het onderzoek. Patiënten die BCR-ABL-, IDH- en FLT3-kleinmoleculaire remmers gebruiken, kunnen deze behandeling voortzetten tot 5 dagen voorafgaand aan de eerste behandelingsdosis in het onderzoek.
• Patiënten met > 10% morfologische blasten bij beenmergbiopsie als bij hen de diagnose MDS of MDS/MPN is gesteld. Patiënten> 5% morfologische blasten op beenmergbiopsie als ze een diagnose van AML hebben.
• Patiënten adviseerden om voorafgaand aan transplantatie een myeloablatief conditioneringsregime te krijgen (aangezien er een bekend overlevingsvoordeel is voor AML met een hogere intensiteit).
• Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere allogene stamceltransplantatie.
• Symptomatische of onbehandelde bekende CZS-betrokkenheid van ziekte
• Patiënten met een actieve hartaandoening (New York Heart Association klasse 3-4 zoals beoordeeld door anamnese en lichamelijk onderzoek, of een kritieke gebeurtenis waaronder instabiele angina pectoris/beroerte/myocardinfarct in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis in het onderzoek).
• Patiënten die binnen 3 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappels of sterfruit hebben geconsumeerd. Patiënten die een sterke of matige inductor hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Malabsorptiesyndroom of andere klinisch significante aandoening die enterale toediening verhindert.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die naar de mening van de onderzoeker het risico van deelname aan het onderzoek of de toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en/of de patiënt ongeschikt zou maken voor inschrijving in deze studie.
• Patiënten met een bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) moeten worden uitgesloten vanwege mogelijke effecten op de immuunfunctie en/of geneesmiddelinteracties. Als een patiënt echter een HBV-geschiedenis heeft met een niet-detecteerbare HBV-belasting door polymerasekettingreactie (PCR), geen levergerelateerde complicaties, en definitieve HBV-therapie krijgt die niet gecontra-indiceerd is in dit onderzoek, dan komt hij/zij in aanmerking voor onderzoek. .
• Patiënten met een bekende actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV). Als een patiënt met een voorgeschiedenis van HCV-infectie echter definitieve therapie heeft gekregen (en nu HCV viral load-negatief is), of als een patiënt een reactieve HCV-antilichaamtest heeft maar een niet-detecteerbare viral load heeft met PCR, dan zou hij/zij verkiesbaar.
• Patiënten met een bekende actieve hiv-infectie uit bezorgdheid over de geneesmiddelinteractie met venetoclax en HAART-therapie.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven of die van plan zijn zwanger te worden tijdens de studie of binnen 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling worden uitgesloten van deze studie. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screening en deze moet binnen 7 dagen voorafgaand aan het onderzoeksgeneesmiddel worden herhaald (lokale laboratoria zijn toegestaan).
• Vaccinatie met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de studie.
• Patiënten met ongecontroleerde infectie op het moment van de eerste dosis van de behandeling tijdens de studie. Patiënten die antimicrobiële middelen krijgen, waaronder antibiotica, antivirale en antischimmeltherapieën, zijn toegestaan ​​als ze hemodynamisch stabiel zijn.
• Alleen deel 2 en deel 3: Patiënten die worden aanbevolen om FLT3-remmertherapie of een andere antileukemische therapie voor AML te krijgen als onderhoudsbehandeling na allo-HCT.

Deel 2 en Deel 3 Geschiktheidscriteria:

• Geen DLT-gebeurtenis (inclusief vertraging in neutrofielentransplantatie) vanwege de toevoeging van venetoclax aan conditionerende chemotherapie voorafgaand aan de start van de onderhoudstherapie.
• Geen morfologisch bewijs van recidief (gedefinieerd als 5% of meer morfologische blasten) voorafgaand aan de start van de onderhoudstherapie bevestigd door beenmergbiopsie na dag +28.

• ANC ≥ 1,0 K/uL zonder groeifactorondersteuning en trombocytenniveau ≥ 50 K/uL zonder trombocytentransfusie binnen 7 dagen na aanvang van de onderhoudstherapie.

  --Uitzondering: Patiënten zonder morfologisch bewijs van terugval van de ziekte, maar met bewijs van aanhoudende moleculaire of cytogenetische restziekte op het moment van beoordeling kunnen onderhoudstherapie starten zolang ANC ≥ 0,75 K/uL zonder groeifactorondersteuning en trombocytenniveau ≥ 25 K/ uL.

• Afwezigheid van algemene graad II-IV acute GVHD per onderzoeker. Na acute GVHD-resolutie komen patiënten in aanmerking. Patiënten die een dagelijkse dosis prednison van 0,5 mg/kg of lager gebruiken, mogen beginnen met de onderhoudsbehandeling.
• Totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 2 x institutionele ULN (tenzij de ziekte van Gilbert bekend is).
• AST en ALT kleiner dan of gelijk aan 3 x ULN.
• Cr Cl ≥ 30 ml/min of hoger (formule Cockgroft Gault).
• Geen gelijktijdige ziekten die het gebruik van orale therapie zouden verhinderen en de veiligheidsbeoordeling zouden verstoren.