Venetoclax tilsatt Fludarabin + Busulfan før transplantasjon og vedlikeholdsterapi for AML, MDS og MDS/MPN

Del 1 Inkluderingskriterier:

• Alder 18 år og eldre.

• Pasienter må ha en tidligere diagnose av en av følgende:

  • (Merk: Mutasjons- og cytogenetiske studier utført på andre steder enn Dana-Farber Cancer Institute eller Brigham and Women's Hospital vil kreve gjennomgang av ytre cytogenetiske og/eller molekylære patologirapporter av den generelle PI.)

    • Høyrisiko MDS, som er definert som ett av følgende undersett:

      • IPSS Intermediate-2 eller høyere
      • Tilstedeværelse av en mutasjon i TP53
      • Tilstedeværelse av mutasjon i RAS-veien inkludert NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 og KIT
      • Terapierelatert MDS

    • Høyrisiko AML, som er definert som ett av følgende undersett:

      • AML med uønsket risikosykdom i henhold til ELN-retningslinjer, inkludert en av følgende funksjoner:

        • en historie med mutasjoner i TP53, RUNX1 eller ASXL1
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v;11q23.3); KMT2A omorganisert
        • t(9;22)(q34.1;qll.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) eller t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
        • -5 eller del(5q)
        • -7
        • -17/abn(17p)
        • Kompleks karyotype
        • Monosomal karyotype
        • Villtype NPM1 og FLT3-ITDhigh
      • Sekundær AML, som er definert som en historie med antecedent hematologisk lidelse (en MPN eller MDS), en diagnose av terapirelatert myeloid neoplasma inkludert t-MDS og t-AML, eller AML med myelodysplasi-relaterte endringer, ELLER
      • "Sekundær type" AML, som er definert av tilstedeværelsen av en mutasjon i noen av de følgende åtte gener med høy spesifisitet for tilstedeværelsen av forutgående myelodysplastisk syndrom inkludert SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR eller STAG2
      • Pasienter med AML med tegn på målbar gjenværende sykdom ved multiparameter flowcytometri (≥ 0,1 %) til tross for morfologisk remisjon på benmargsbiopsien før transplantasjon/screening. Gjennomgang kreves av samlet PI.
    • Høyrisiko kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller MDS/MPN uklassifiserbar (MDS/MPN-U), som er definert av tilstedeværelsen av trisomi 8, kromosom 7-avvik eller kompleks karyotype (3 eller flere abnormiteter); eller ved tilstedeværelse av en mutasjon i ASXL1
  • Målbar sykdom er ikke nødvendig for kvalifisering.
  • Pasienten er fast bestemt på å være en egnet kandidat for en allo-HCT ved bruk av et regime med redusert intensitet (RIC) ved bruk av perifere blodstamceller som stamcellekilde.
  • Pasienten må ha et matchet relatert eller et 8/8 urelatert donoralternativ for allo-HCT.
  • Pasienten må ha en ECOG-ytelsesstatus ≤ 2
  • Det er ingen begrensninger eller minimum på mengden av tidligere behandling for pasientens avanserte myeloide malignitet. Tidligere eksponering for venetoklaks er tillatt.

  • Pasienten må ha normal organfunksjon som definert nedenfor:

    • Total bilirubin ≤ 2,0 x institusjonell øvre normalgrense (Hos pasienter med Gilberts syndrom er total bilirubin ≥ 2,0 tillatt.)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institusjonell øvre normalgrense
    • Kreatininclearance ≥ 30 ml/min ved bruk av Cockcroft Gault-formel
  • Effekten av venetoklaks på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført venetoclax-administrasjon. For kvinner som er i fertil alder, må de ha en negativ serum beta-HCG (humant choriongonadotropin) test for å være kvalifisert.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Del 1 Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi (med unntak av hydroksyurea og/eller deksametason) eller strålebehandling eller undersøkelsesbehandling innen 14 dager før oppstart av studien. Unntak: Pasienter som allerede er på venetoklaksbehandling før transplantasjon trenger en tre dagers utvasking før første behandlingsdose i studien. Pasienter på BCR-ABL, IDH og FLT3 småmolekylhemmere kan fortsette med denne behandlingen inntil 5 dager før første behandlingsdose i studien.
• Pasienter med > 10 % morfologiske blaster på benmargsbiopsi hvis de har en diagnose MDS eller MDS/MPN. Pasienter > 5 % morfologiske blaster på benmargsbiopsi hvis de har diagnosen AML.
• Pasienter anbefales å få et myeloablativt kondisjonsregime før transplantasjon (siden det er en kjent overlevelsesfordel for AML ved bruk av høyere intensitet).
• Pasienter som tidligere har hatt allogen stamcelletransplantasjon.
• Symptomatisk eller ubehandlet kjent CNS-involvering av sykdom
• Pasienter med aktiv hjertesykdom (New York Heart Association klasse 3-4 som vurdert ved anamnese og fysisk undersøkelse, eller en kritisk hendelse inkludert ustabil angina/slag/hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene før første dose i studien).
• Pasienter som har konsumert grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller starfruit innen 3 dager før studiebehandlingen. Pasienter som har en sterk eller moderat induktor innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen klinisk signifikant tilstand som vil utelukke enteral administrasjon.
• Annen alvorlig akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og/eller ville gjøre pasienten uegnet for registrering inn i denne studien.
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon bør ekskluderes på grunn av potensielle effekter på immunfunksjon og/eller legemiddelinteraksjoner. Imidlertid, hvis en pasient har HBV-historie med en uoppdagbar HBV-belastning ved polymerasekjedereaksjon (PCR), ingen leverrelaterte komplikasjoner og er på definitiv HBV-behandling som ikke er kontraindisert i denne studien, vil han/hun være kvalifisert for studien .
• Pasienter med kjent aktiv hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Imidlertid, hvis en pasient med en historie med HCV-infeksjon har mottatt definitiv behandling (og nå er HCV-virusbelastning negativ), eller hvis en pasient har en reaktiv HCV-antistofftest, men har en uoppdagelig virusmengde ved PCR, vil han/hun være kvalifisert.
• Pasienter med kjent aktiv HIV-infeksjon av bekymring for legemiddelinteraksjonen med venetoclax og HAART-behandling.
• Gravide eller ammende kvinner eller de som har til hensikt å bli gravide under studien eller innen 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen er ekskludert fra denne studien. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest under screening og gjentatt innen 7 dager før studiemedisin (lokale laboratorier er tillatt).
• Vaksinasjon med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller forventning om behov for en slik vaksine under studien.
• Pasienter med ukontrollert infeksjon på tidspunktet for første behandlingsdose i studien. Pasienter som får antimikrobielle midler inkludert antibiotika, antivirale og antifungale terapier er tillatt hvis hemodynamisk stabile.
• Kun del 2 og del 3: Pasienter anbefales å motta FLT3-hemmerbehandling eller annen antileukemisk behandling for AML som vedlikehold etter allo-HCT.

Del 2 og Del 3 Kvalifikasjonskriterier:

• Ingen DLT-hendelse (inkludert forsinkelse i nøytrofilengraftment) på grunn av tillegg av venetoklaks til kondisjonerende kjemoterapi før oppstart av vedlikeholdsbehandling.
• Ingen morfologiske tegn på tilbakefall (definert som 5 % eller flere morfologiske blaster) før oppstart av vedlikeholdsbehandling bekreftet ved benmargsbiopsi etter dag +28.

• ANC ≥ 1,0 K/uL uten vekstfaktorstøtte og blodplatenivå ≥ 50 K/uL uten blodplatetransfusjon innen 7 dager etter oppstart av vedlikeholdsbehandling.

  --Unntak: Pasienter uten morfologiske tegn på tilbakefall av sykdommen, men med tegn på vedvarende molekylær eller cytogenetisk restsykdom ved vurderingstidspunktet, kan starte vedlikeholdsbehandling så lenge ANC ≥ 0,75 K/uL uten vekstfaktorstøtte og blodplatenivå ≥ 25 K/ uL.

• Fravær av generell grad II-IV akutt GVHD per utreder. Ved akutt GVHD-oppløsning er pasienter kvalifisert. Pasienter som er på prednison 0,5 mg/kg daglig dose eller lavere, får starte vedlikehold.
• Totalt bilirubin mindre enn eller lik 2 x institusjonell ULN (med mindre man har kjent Gilberts sykdom).
• AST og ALT mindre enn eller lik 3 x ULN.
• Cr Cl ≥ 30 mL/min eller høyere (Cockgroft Gault-formel).
• Ingen samtidige sykdommer som ville hindre inntak av oral terapi og forstyrre sikkerhetsvurderingen.