Venetoclax přidán k fludarabinu + busulfanu před transplantací a k udržovací léčbě AML, MDS a MDS/MPN

Část 1 Kritéria zahrnutí:

• Věk 18 let a starší.

• Pacienti musí mít předem stanovenou diagnózu jednoho z následujících:

  • (Poznámka: Mutační a cytogenetické studie provedené na jiných místech než v Dana-Farber Cancer Institute nebo Brigham and Women's Hospital budou vyžadovat přezkoumání externích zpráv o cytogenetické a/nebo molekulární patologii celkovým PI.)

    • Vysoce rizikové MDS, které je definováno jako jedna z následujících podmnožin:

      • IPSS Intermediate-2 nebo vyšší
      • Přítomnost mutace v TP53
      • Předčasná mutace v dráze RAS včetně NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 a KIT
      • MDS související s terapií

    • Vysoce rizikové AML, které je definováno jako jedna z následujících podmnožin:

      • AML s nežádoucím rizikem onemocnění podle pokynů ELN včetně jednoho z následujících znaků:

        • historie mutace v TP53, RUNX1 nebo ASXL1
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v;llq23,3); KMT2A přeskupeno
        • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) nebo t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
        • -5 nebo del(5q)
        • -7
        • -17/abn(17p)
        • Komplexní karyotyp
        • Monozomální karyotyp
        • Divoký typ NPM1 a FLT3-ITDhigh
      • Sekundární AML, která je definována jako anamnéza předchozí hematologické poruchy (MPN nebo MDS), diagnóza myeloidního novotvaru souvisejícího s léčbou včetně t-MDS a t-AML nebo AML se změnami souvisejícími s myelodysplazií, NEBO
      • AML „sekundárního typu“, která je definována přítomností mutace v kterémkoli z následujících osmi genů s vysokou specificitou pro přítomnost předchozího myelodysplastického syndromu včetně SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR nebo STAG2
      • Pacienti s AML s průkazem měřitelného reziduálního onemocnění multiparametrovou průtokovou cytometrií (≥ 0,1 %) navzdory morfologické remisi na předtransplantační/screeningové biopsii kostní dřeně. Revize vyžaduje celkový PI.
    • Vysoce riziková chronická myelomonocytární leukémie (CMML) nebo MDS/MPN neklasifikovatelná (MDS/MPN-U), která je definována přítomností trizomie 8, abnormalit chromozomu 7 nebo komplexního karyotypu (3 a více abnormalit); nebo přítomností mutace v ASXL1
  • Pro způsobilost není vyžadována měřitelná nemoc.
  • Pacient je určen jako vhodný kandidát pro allo-HCT pomocí režimu kondicionování se sníženou intenzitou (RIC) s použitím kmenových buněk periferní krve jako zdroje kmenových buněk.
  • Pacient musí mít odpovídající příbuzného nebo 8/8 nepříbuzného dárce pro jeho/její allo-HCT.
  • Pacient musí mít výkonnostní stav ECOG ≤ 2
  • Neexistují žádná omezení nebo minimum, pokud jde o množství předchozí terapie pokročilé myeloidní malignity pacienta. Předchozí expozice venetoklaxu je povolena.

  • Pacient musí mít normální orgánovou funkci, jak je definováno níže:

    • Celkový bilirubin ≤ 2,0 x ústavní horní hranice normálu (U pacientů s Gilbertovým syndromem je povolen celkový bilirubin ≥ 2,0.)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × institucionální horní hranice normálu
    • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft Gaultova vzorce
  • Účinky venetoklaxu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání venetoklaxu. U žen, které mohou otěhotnět, musí mít negativní sérový test beta-HCG (lidský choriový gonadotropin), aby byly způsobilé.
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Část 1 Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii (s výjimkou hydroxyurey a/nebo dexamethasonu) nebo radioterapii nebo hodnocenou terapii během 14 dnů před zahájením léčby ve studii. Výjimky: Pacienti, kteří jsou již před transplantací léčeni venetoklaxem, potřebují třídenní výplach před první léčebnou dávkou ve studii. Pacienti užívající inhibitory BCR-ABL, IDH a FLT3 s malou molekulou mohou na této léčbě zůstat až 5 dní před první léčebnou dávkou ve studii.
• Pacienti s > 10 % morfologických blastů na biopsii kostní dřeně, pokud mají diagnózu MDS nebo MDS/MPN. Pacienti > 5 % morfologických blastů na biopsii kostní dřeně, pokud mají diagnózu AML.
• Pacientům bylo doporučeno podstoupit myeloablativní přípravný režim před transplantací (protože u AML je známa výhoda přežití při použití vyšší intenzity).
• Pacienti, kteří mají v anamnéze předchozí alogenní transplantaci kmenových buněk.
• Symptomatické nebo neléčené známé postižení CNS onemocněním
• Pacienti s aktivním srdečním onemocněním (třída 3-4 New York Heart Association podle anamnézy a fyzikálního vyšetření nebo kritická událost zahrnující nestabilní anginu pectoris/mrtvici/infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před první dávkou ve studii).
• Pacienti, kteří konzumovali grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče nebo starfruit během 3 dnů před studijní léčbou. Pacienti se silným nebo středně silným induktorem během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Malabsorpční syndrom nebo jiný klinicky významný stav, který by znemožňoval enterální podání.
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo by pacienta způsobily nevhodným pro zařazení do studie do této studie.
• Pacienti se známou aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) by měli být vyloučeni z důvodu potenciálních účinků na imunitní funkce a/nebo lékové interakce. Pokud však má pacient v anamnéze HBV s nedetekovatelnou zátěží HBV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), nemá žádné jaterní komplikace a je na definitivní léčbě HBV, která není v této studii kontraindikována, pak by byl způsobilý pro studii .
• Pacienti se známou aktivní infekcí virem hepatitidy C (HCV). Pokud však pacient s infekcí HCV v anamnéze podstoupil definitivní léčbu (a nyní je virová nálož HCV negativní), nebo pokud má pacient reaktivní test na protilátky HCV, ale má nedetekovatelnou virovou nálož pomocí PCR, pak by byl vhodný.
• Pacienti se známou aktivní infekcí HIV z obav z lékové interakce s venetoklaxem a HAART terapií.
• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět během studie nebo do 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby, jsou z této studie vyloučeny. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru během screeningu a opakování během 7 dnů před studovaným lékem (místní laboratoře jsou povoleny).
• Očkování živými, atenuovanými vakcínami během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídáním potřeby takové vakcíny během studie.
• Pacienti s nekontrolovanou infekcí v době první dávky léčby ve studii. Pacienti, kteří dostávají antimikrobiální látky včetně antibiotik, antivirové a antifungální terapie, jsou povoleni, pokud jsou hemodynamicky stabilní.
• Pouze část 2 a část 3: Pacientům se doporučuje, aby dostávali léčbu inhibitory FLT3 nebo jakoukoli jinou antileukemickou léčbu AML jako udržovací post allo-HCT.

Část 2 a část 3 Kritéria způsobilosti:

• Žádná událost DLT (včetně zpoždění přihojení neutrofilů) v důsledku přidání venetoklaxu k přípravné chemoterapii před zahájením udržovací léčby.
• Žádné morfologické známky relapsu (definované jako 5% nebo více morfologických blastů) před zahájením udržovací léčby potvrzené biopsií kostní dřeně po +28.

• ANC ≥ 1,0 K/ul bez podpory růstovým faktorem a hladina trombocytů ≥ 50 K/ul bez transfuze trombocytů do 7 dnů od zahájení udržovací léčby.

  --Výjimka: Pacienti bez morfologické známky relapsu onemocnění, ale s prokázanou perzistentní molekulární nebo cytogenetickou reziduální chorobou v době hodnocení mohou zahájit udržovací léčbu, pokud ANC ≥ 0,75 K/ul bez podpory růstovým faktorem a hladiny krevních destiček ≥ 25 K/ uL.

• Absence celkové akutní GVHD stupně II-IV na zkoušejícího. Po akutním vyřešení GVHD jsou pacienti způsobilí. Pacienti, kteří užívají prednison v denní dávce 0,5 mg/kg nebo nižší, mohou zahájit udržovací léčbu.
• Celkový bilirubin nižší nebo roven dvojnásobku ústavní ULN (pokud není známa Gilbertova choroba).
• AST a ALT menší nebo rovno 3 x ULN.
• Cr Cl ≥ 30 ml/min nebo vyšší (Cockgroft Gaultův vzorec).
• Žádná souběžná onemocnění, která by bránila užívání perorální terapie a narušovala hodnocení bezpečnosti.