Venetoclax agregado a fludarabina + busulfán antes del trasplante y a la terapia de mantenimiento para AML, MDS y MDS/MPN

Criterios de inclusión de la parte 1:

• Mayores de 18 años.

• Los pacientes deben tener un diagnóstico previo de uno de los siguientes:

  • (Nota: los estudios mutacionales y citogenéticos realizados en sitios que no sean el Dana-Farber Cancer Institute o el Brigham and Women's Hospital requerirán la revisión de los informes externos de citogenética y/o patología molecular por parte del IP general).

    • MDS de alto riesgo, que se define como uno de los siguientes subconjuntos:

      • IPSS Intermedio-2 o superior
      • Presencia de una mutación en TP53
      • Presencia de mutación en la vía RAS, incluidos NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 y KIT
      • MDS relacionados con la terapia

    • LMA de alto riesgo, que se define como uno de los siguientes subconjuntos:

      • LMA con enfermedad de riesgo adverso según lineamientos del ELN que incluya alguna de las siguientes características:

        • antecedentes de mutación en TP53, RUNX1 o ASXL1
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v;11q23.3); KMT2A reorganizado
        • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
        • -5 o del(5q)
        • -7
        • -17/abn(17p)
        • cariotipo complejo
        • cariotipo monosomal
        • NPM1 de tipo salvaje y FLT3-ITDhigh
      • AML secundaria, que se define como un antecedente de trastorno hematológico (una MPN o MDS), un diagnóstico de neoplasia mieloide relacionada con el tratamiento, incluidos t-MDS y t-AML, o AML con cambios relacionados con mielodisplasia, O
      • LMA de "tipo secundario", que se define por la presencia de una mutación en cualquiera de los siguientes ocho genes con alta especificidad para la presencia de un síndrome mielodisplásico previo, incluidos SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR o STAG2
      • Pacientes con LMA con evidencia de enfermedad residual medible mediante citometría de flujo multiparamétrica (≥ 0,1 %) a pesar de la remisión morfológica en la biopsia de médula ósea previa al trasplante/de detección. Revisión requerida por IP general.
    • Leucemia mielomonocítica crónica de alto riesgo (CMML) o MDS/MPN inclasificable (MDS/MPN-U), que se define por la presencia de trisomía 8, anomalías del cromosoma 7 o cariotipo complejo (3 o más anomalías); o por la presencia de una mutación en ASXL1
  • No se requiere enfermedad medible para la elegibilidad.
  • Se determina que el paciente es un candidato adecuado para un alo-HCT usando un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) usando células madre de sangre periférica como fuente de células madre.
  • El paciente debe tener una opción de donante relacionado compatible o no relacionado 8/8 para su alo-HCT.
  • El paciente debe tener un estado funcional ECOG ≤ 2
  • No hay limitaciones o mínimos en la cantidad de terapia previa para la malignidad mieloide avanzada del paciente. Se permite la exposición previa a venetoclax.

  • El paciente debe tener una función orgánica normal como se define a continuación:

    • Bilirrubina total ≤ 2,0 x límite superior normal institucional (en pacientes con síndrome de Gilbert, se permite bilirrubina total ≥ 2,0).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × límite superior institucional de la normalidad
    • Depuración de creatinina ≥ 30 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft Gault
  • Se desconocen los efectos de venetoclax en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de venetoclax. Para las mujeres en edad fértil, deben tener una prueba de beta-HCG (gonadotropina coriónica humana) en suero negativa para ser elegibles.
  • Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterios de exclusión de la Parte 1:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia (con la excepción de hidroxiurea y/o dexametasona) o radioterapia o terapia de investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento en estudio. Excepciones: los pacientes que ya reciben tratamiento con venetoclax antes del trasplante necesitan un lavado de tres días antes de la primera dosis de tratamiento en el estudio. Los pacientes que reciben inhibidores de molécula pequeña BCR-ABL, IDH y FLT3 pueden continuar con este tratamiento hasta 5 días antes de la primera dosis de tratamiento en el estudio.
• Pacientes con > 10 % de blastos morfológicos en la biopsia de médula ósea si tienen un diagnóstico de MDS o MDS/MPN. Pacientes > 5 % de blastos morfológicos en la biopsia de médula ósea si tienen un diagnóstico de AML.
• Se recomienda a los pacientes que reciban un régimen de acondicionamiento mieloablativo antes del trasplante (ya que existe una ventaja de supervivencia conocida para la AML con el uso de una intensidad más alta).
• Pacientes que tienen antecedentes de trasplante alogénico previo de células madre.
• Compromiso conocido del SNC sintomático o no tratado de la enfermedad
• Pacientes con cardiopatía activa (clase 3-4 de la New York Heart Association según la evaluación de la historia y el examen físico, o un evento crítico que incluye angina inestable/accidente cerebrovascular/infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes de la primera dosis en el estudio).
• Pacientes que hayan consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla o carambola en los 3 días anteriores al tratamiento del estudio. Pacientes que recibieron un inductor fuerte o moderado dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Síndrome de malabsorción u otra condición clínicamente significativa que imposibilite la administración enteral.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el paciente no sea apto para la inscripción. en este estudio.
• Los pacientes con infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) deben excluirse debido a los posibles efectos sobre la función inmunitaria y/o las interacciones farmacológicas. Sin embargo, si un paciente tiene antecedentes de VHB con una carga de VHB indetectable por reacción en cadena de la polimerasa (PCR), sin complicaciones relacionadas con el hígado y está recibiendo una terapia definitiva contra el VHB que no está contraindicada en este estudio, entonces él/ella sería elegible para el estudio. .
• Pacientes con infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (VHC). Sin embargo, si un paciente con antecedentes de infección por el VHC ha recibido terapia definitiva (y ahora tiene una carga viral del VHC negativa), o si un paciente tiene una prueba de anticuerpos contra el VHC reactiva pero tiene una carga viral indetectable por PCR, entonces él / ella sería elegible.
• Pacientes con infección por VIH activa conocida debido a la preocupación por la interacción fármaco-fármaco con venetoclax y la terapia HAART.
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia o aquellas que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio están excluidas de este estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante la selección y repetida dentro de los 7 días anteriores al fármaco del estudio (los laboratorios locales están permitidos).
• Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio.
• Pacientes con infección no controlada en el momento de la primera dosis de tratamiento en estudio. Los pacientes que reciben agentes antimicrobianos, incluidos antibióticos, terapias antivirales y antifúngicas, están permitidos si están hemodinámicamente estables.
• Parte 2 y Parte 3 solamente: pacientes recomendados para recibir terapia con inhibidores de FLT3 o cualquier otra terapia antileucémica para la AML como mantenimiento posterior al alo-HCT.

Criterios de elegibilidad de la Parte 2 y Parte 3:

• Ningún evento de DLT (incluido el retraso en el injerto de neutrófilos) debido a la adición de venetoclax a la quimioterapia de acondicionamiento antes del inicio de la terapia de mantenimiento.
• Sin evidencia morfológica de recaída (definida como 5% o más de blastos morfológicos) antes del inicio de la terapia de mantenimiento confirmada por biopsia de médula ósea después del día +28.

• ANC ≥ 1,0 K/uL sin soporte de factor de crecimiento y nivel de plaquetas ≥ 50 K/uL sin transfusión de plaquetas dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia de mantenimiento.

  --Excepción: los pacientes sin evidencia morfológica de recaída de la enfermedad pero con evidencia de enfermedad residual molecular o citogenética persistente en el momento de la evaluación pueden comenzar la terapia de mantenimiento siempre que el RAN ≥ 0,75 K/uL sin soporte de factor de crecimiento y el nivel de plaquetas ≥ 25 K/ uL.

• Ausencia de EICH aguda global de grado II-IV por investigador. Tras la resolución de la GVHD aguda, los pacientes son elegibles. Los pacientes que reciben una dosis diaria de 0,5 mg/kg de prednisona o menos pueden iniciar el mantenimiento.
• Bilirrubina total menor o igual a 2 x ULN institucional (a menos que haya conocido la enfermedad de Gilbert).
• AST y ALT menor o igual a 3 x LSN.
• Cr Cl ≥ 30 ml/min o superior (fórmula de Cockgroft Gault).
• No hay enfermedades concurrentes que impidan tomar la terapia oral e interfieran con la evaluación de seguridad.