Venetoclax adicionado à fludarabina + busulfan antes do transplante e à terapia de manutenção para AML, MDS e MDS/MPN

Critérios de Inclusão da Parte 1:

• Idade 18 anos ou mais.

• Os pacientes devem ter um diagnóstico prévio de um dos seguintes:

  • (Observação: estudos mutacionais e citogenéticos realizados em locais diferentes do Dana-Farber Cancer Institute ou do Brigham and Women's Hospital exigirão a revisão dos relatórios externos de citogenética e/ou patologia molecular pelo IP geral.)

    • MDS de alto risco, que é definido como um dos seguintes subconjuntos:

      • IPSS Intermediário-2 ou superior
      • Presença de uma mutação no TP53
      • Presença de mutação na via RAS incluindo NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 e KIT
      • MDS relacionada à terapia

    • AML de alto risco, que é definida como um dos seguintes subconjuntos:

      • LMA com doença de risco adverso de acordo com as diretrizes do ELN, incluindo uma das seguintes características:

        • uma história de mutação em TP53, RUNX1 ou ASXL1
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v;11q23.3); KMT2A reorganizado
        • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) ou t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
        • -5 ou del(5q)
        • -7
        • -17/abn(17p)
        • cariótipo complexo
        • cariótipo monossômico
        • Tipo selvagem NPM1 e FLT3-ITDhigh
      • AML secundária, que é definida como uma história de distúrbio hematológico antecedente (um MPN ou MDS), um diagnóstico de neoplasia mielóide relacionada à terapia, incluindo t-MDS e t-AML, ou AML com alterações relacionadas à mielodisplasia, OU
      • LMA de "tipo secundário", que é definida pela presença de uma mutação em qualquer um dos oito genes a seguir com alta especificidade para a presença de síndrome mielodisplásica antecedente, incluindo SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR ou STAG2
      • Pacientes com LMA com evidência de doença residual mensurável por citometria de fluxo multiparâmetro (≥ 0,1%) apesar da remissão morfológica na biópsia de medula óssea pré-transplante/triagem. Revisão exigida pelo PI geral.
    • Leucemia mielomonocítica crônica de alto risco (CMML) ou MDS/MPN inclassificável (MDS/MPN-U), que é definida pela presença de trissomia 8, anormalidades do cromossomo 7 ou cariótipo complexo (3 ou mais anormalidades); ou pela presença de uma mutação em ASXL1
  • Doença mensurável não é necessária para elegibilidade.
  • O paciente é considerado um candidato adequado para um alo-HCT usando um regime de condicionamento de intensidade reduzida (RIC) usando células-tronco do sangue periférico como fonte de células-tronco.
  • O paciente deve ter uma opção de doador compatível ou não aparentado 8/8 para seu alo-HCT.
  • O paciente deve ter um status de desempenho ECOG ≤ 2
  • Não há limitações ou mínimo na quantidade de terapia anterior para malignidade mielóide avançada do paciente. A exposição prévia ao venetoclax é permitida.

  • O paciente deve ter a função normal dos órgãos, conforme definido abaixo:

    • Bilirrubina total ≤ 2,0 x limite superior institucional do normal (em pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≥ 2,0 é permitida.)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × limite superior institucional do normal
    • Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min usando a fórmula de Cockcroft Gault
  • Os efeitos de venetoclax no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de venetoclax. Para mulheres com potencial para engravidar, elas devem ter um teste de beta-HCG (gonadotrofina coriônica humana) sérico negativo para serem elegíveis.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critérios de Exclusão da Parte 1:

• Pacientes que fizeram quimioterapia (com exceção de hidroxiureia e/ou dexametasona) ou radioterapia ou terapia experimental nos 14 dias anteriores ao início do tratamento no estudo. Exceções: Os pacientes que já estão em terapia com venetoclax antes do transplante precisam de uma lavagem de três dias antes da primeira dose de tratamento no estudo. Os pacientes em uso de inibidores de moléculas pequenas BCR-ABL, IDH e FLT3 podem permanecer neste tratamento até 5 dias antes da primeira dose de tratamento no estudo.
• Pacientes com > 10% de blastos morfológicos na biópsia de medula óssea se tiverem diagnóstico de SMD ou SMD/NMP. Pacientes > 5% de blastos morfológicos na biópsia de medula óssea se tiverem diagnóstico de LMA.
• Recomenda-se que os pacientes recebam um regime de condicionamento mieloablativo antes do transplante (uma vez que existe uma vantagem de sobrevida conhecida para LMA usando intensidade mais alta).
• Pacientes com histórico de transplante alogênico de células-tronco.
• Envolvimento sintomático ou não tratado conhecido do SNC da doença
• Pacientes com doença cardíaca ativa (classe 3-4 da New York Heart Association conforme avaliado pela história e exame físico, ou um evento crítico incluindo angina instável/derrame/infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes da primeira dose no estudo).
• Pacientes que consumiram toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou carambola nos 3 dias anteriores ao tratamento do estudo. Pacientes que receberam um indutor forte ou moderado dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Síndrome de má absorção ou outra condição clinicamente significativa que impeça a administração enteral.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o paciente inadequado para inscrição neste estudo.
• Pacientes com infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) devem ser excluídos devido aos efeitos potenciais na função imunológica e/ou interações medicamentosas. No entanto, se um paciente tiver histórico de VHB com uma carga de VHB indetectável por reação em cadeia da polimerase (PCR), sem complicações relacionadas ao fígado e estiver em terapia definitiva para VHB que não seja contraindicada neste estudo, então ele/ela seria elegível para o estudo .
• Pacientes com infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV). No entanto, se um paciente com história de infecção por HCV recebeu terapia definitiva (e agora é carga viral de HCV negativa), ou se um paciente tem um teste de anticorpo HCV reativo, mas tem uma carga viral indetectável por PCR, então ele/ela seria elegível.
• Pacientes com infecção ativa conhecida por HIV devido à preocupação com a interação medicamentosa com venetoclax e terapia HAART.
• Mulheres grávidas ou amamentando ou aquelas que pretendem engravidar durante o estudo ou dentro de 3 meses após a dose final do tratamento do estudo são excluídas deste estudo. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo durante a triagem e repetido dentro de 7 dias antes do medicamento do estudo (laboratórios locais são permitidos).
• Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo.
• Pacientes com infecção não controlada no momento da primeira dose do tratamento no estudo. Pacientes recebendo agentes antimicrobianos, incluindo antibióticos, terapias antivirais e antifúngicas, são permitidos se hemodinamicamente estáveis.
• Apenas Parte 2 e Parte 3: Recomenda-se que os pacientes recebam terapia com inibidor de FLT3 ou qualquer outra terapia antileucêmica para AML como manutenção pós-alo-HCT.

Critérios de Elegibilidade para Parte 2 e Parte 3:

• Nenhum evento DLT (incluindo atraso no enxerto de neutrófilos) devido à adição de venetoclax à quimioterapia condicionante antes do início da terapia de manutenção.
• Nenhuma evidência morfológica de recidiva (definida como 5% ou mais de blastos morfológicos) antes do início da terapia de manutenção confirmada por biópsia de medula óssea após o dia +28.

• CAN ≥ 1,0 K/uL sem suporte de fator de crescimento e nível de plaquetas ≥ 50 K/uL sem transfusão de plaquetas dentro de 7 dias após o início da terapia de manutenção.

  --Exceção: Pacientes sem evidência morfológica de recidiva da doença, mas com evidência de doença residual molecular ou citogenética persistente no momento da avaliação, podem iniciar terapia de manutenção desde que CAN ≥ 0,75 K/uL sem suporte de fator de crescimento e nível de plaquetas ≥ 25 K/ ul.

• Ausência de GVHD aguda geral de grau II-IV por investigador. Após a resolução da GVHD aguda, os pacientes são elegíveis. Os pacientes que estão em dose diária de prednisona de 0,5 mg/kg ou inferior podem iniciar a manutenção.
• Bilirrubina total menor ou igual a 2 x LSN institucional (a menos que tenha conhecido a doença de Gilbert).
• AST e ALT menores ou iguais a 3 x LSN.
• CrCl ≥ 30 mL/min ou superior (fórmula de Cockgroft Gault).
• Nenhuma doença concomitante que impeça a terapia oral e interfira na avaliação de segurança.