Добавление венетоклакса к флударабину + бусульфану перед трансплантацией и в поддерживающую терапию ОМЛ, МДС и МДС/МПН

Часть 1 Критерии включения:

• Возраст 18 лет и старше.

• Пациенты должны иметь предварительный диагноз одного из следующих заболеваний:

  • (Примечание: мутационные и цитогенетические исследования, проводимые в учреждениях, отличных от Института рака Дана-Фарбер или Brigham and Women's Hospital, потребуют рассмотрения внешних отчетов о цитогенетических и/или молекулярных патологиях со стороны общего PI.)

    • МДС высокого риска, который определяется как одно из следующих подмножеств:

      • IPSS Intermediate-2 или выше
      • Наличие мутации в TP53
      • Наличие мутаций в пути RAS, включая NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1, RIT1, FLT3 и KIT
      • МДС, связанный с терапией

    • AML высокого риска, который определяется как одно из следующих подмножеств:

      • ОМЛ с неблагоприятным риском заболевания в соответствии с рекомендациями ELN, включая один из следующих признаков:

        • история мутаций в TP53, RUNX1 или ASXL1
        • т(6;9)(р23;q34.1); ДЭК-НУП214
        • т(v;11q23.3); КМТ2А переставил
        • т(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) или t(3;3)(q21.3;26.2); ГАТА2,МЕКОМ(ЭВИ1)
        • -5 или del(5q)
        • -7
        • -17/сбн(17р)
        • Сложный кариотип
        • Моносомный кариотип
        • NPM1 и FLT3-ITDhigh дикого типа
      • Вторичный ОМЛ, который определяется как наличие в анамнезе предшествующего гематологического заболевания (МПН или МДС), диагноз связанного с терапией миелоидного новообразования, включая t-MDS и t-AML, или ОМЛ с изменениями, связанными с миелодисплазией, ИЛИ
      • ОМЛ «вторичного типа», который определяется наличием мутации в любом из следующих восьми генов с высокой специфичностью в отношении наличия предшествующего миелодиспластического синдрома, включая SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR или STAG2.
      • Пациенты с ОМЛ с признаками измеримого остаточного заболевания с помощью многопараметрической проточной цитометрии (≥ 0,1%), несмотря на морфологическую ремиссию при биопсии костного мозга до трансплантации/скрининге. Обзор требуется по общему PI.
    • Хронический миеломоноцитарный лейкоз высокого риска (ХММЛ) или неклассифицируемый МДС/МПН (МДС/МПН-Н), который определяется наличием трисомии 8, аномалий хромосомы 7 или сложным кариотипом (3 или более аномалий); или наличием мутации в ASXL1
  • Измеряемое заболевание не требуется для соответствия требованиям.
  • Пациент считается подходящим кандидатом на алло-HCT с использованием режима кондиционирования с пониженной интенсивностью (RIC) с использованием стволовых клеток периферической крови в качестве источника стволовых клеток.
  • У пациента должен быть подходящий родственный или 8/8 неродственный донор для его/ее алло-HCT.
  • У пациента должен быть рабочий статус ECOG ≤ 2
  • Нет никаких ограничений или минимального количества предшествующей терапии для пациента с распространенным миелоидным злокачественным новообразованием. Допускается предварительное воздействие венетоклакса.

  • Пациент должен иметь нормальную функцию органа, как определено ниже:

    • Общий билирубин ≤ 2,0 x установленный верхний предел нормы (у пациентов с синдромом Жильбера допускается общий билирубин ≥ 2,0).
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × установленный верхний предел нормы
    • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
  • Воздействие венетоклакса на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема венетоклакса. Женщины, способные к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на бета-ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) в сыворотке, чтобы иметь право на участие.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Часть 1 Критерии исключения:

• Пациенты, прошедшие химиотерапию (за исключением гидроксимочевины и/или дексаметазона), лучевую терапию или экспериментальную терапию в течение 14 дней до начала лечения в рамках исследования. Исключения: пациенты, которые уже получали венетоклакс до трансплантации, нуждаются в трехдневной промывке перед введением первой лечебной дозы в исследовании. Пациенты, принимающие низкомолекулярные ингибиторы BCR-ABL, IDH и FLT3, могут оставаться на этом лечении за 5 дней до первой лечебной дозы в исследовании.
• Пациенты с > 10% морфологических бластов при биопсии костного мозга, если у них есть диагноз МДС или МДС/МПН. Пациенты > 5% морфологических бластов при биопсии костного мозга, если у них есть диагноз ОМЛ.
• Пациентам рекомендуется пройти курс миелоаблативного кондиционирования перед трансплантацией (поскольку существует известное преимущество выживаемости при ОМЛ при использовании более высокой интенсивности).
• Пациенты, которые ранее перенесли аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
• Симптоматическое или нелеченое известное поражение ЦНС заболевания
• Пациенты с активным заболеванием сердца (класс 3-4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации по оценке анамнеза и физического осмотра или критическое событие, включая нестабильную стенокардию/инсульт/инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до первой дозы в исследовании).
• Пациенты, которые употребляли грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины или карамболу в течение 3 дней до начала лечения. Пациенты с сильным или умеренным индуктором в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Синдром мальабсорбции или другое клинически значимое состояние, препятствующее энтеральному введению.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или может помешать интерпретации результатов исследования и/или сделать пациента неприемлемым для включения в исследование в это исследование.
• Пациенты с известной активной инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) должны быть исключены из-за потенциального воздействия на иммунную функцию и/или лекарственного взаимодействия. Тем не менее, если у пациента в анамнезе гепатит В с неопределяемой нагрузкой вируса гепатита В с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), нет осложнений, связанных с печенью, и он находится на радикальной терапии гепатита В, которая не противопоказана в этом исследовании, тогда он/она будет иметь право на участие в исследовании. .
• Пациенты с известной активной инфекцией вируса гепатита С (ВГС). Однако, если пациент с инфекцией ВГС в анамнезе прошел радикальную терапию (и теперь у него отрицательная вирусная нагрузка ВГС) или если у пациента есть реактивный тест на антитела к ВГС, но вирусная нагрузка не определяется с помощью ПЦР, тогда он/она будет имеющий право.
• Пациенты с известной активной ВИЧ-инфекцией из-за беспокойства по поводу лекарственного взаимодействия с венетоклаксом и терапией ВААРТ.
• Беременные или кормящие женщины, а также те, кто планирует забеременеть во время исследования или в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, исключаются из этого исследования. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность, полученный во время скрининга и повторенный в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата (местные лаборатории разрешены).
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время исследования.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией во время первой дозы лечения в исследовании. Пациенты, получающие противомикробные препараты, включая антибиотики, противовирусную и противогрибковую терапию, допускаются, если гемодинамически стабильна.
• Только часть 2 и часть 3: пациентам, которым рекомендовано лечение ингибитором FLT3 или любой другой противолейкемической терапией ОМЛ в качестве поддерживающей терапии после алло-HCT.

Часть 2 и Часть 3 Критерии приемлемости:

• Отсутствие событий DLT (включая задержку приживления нейтрофилов) из-за добавления венетоклакса к кондиционирующей химиотерапии до начала поддерживающей терапии.
• Отсутствие морфологических признаков рецидива (определяется как 5% или более морфологических бластов) до начала поддерживающей терапии, подтвержденной биопсией костного мозга через день +28.

• ANC ≥ 1,0 K/мкл без поддержки фактора роста и уровень тромбоцитов ≥ 50 K/мкл без переливания тромбоцитов в течение 7 дней после начала поддерживающей терапии.

  -- Исключение: пациенты без морфологических признаков рецидива заболевания, но с признаками персистирующего молекулярного или цитогенетического остаточного заболевания на момент оценки могут начинать поддерживающую терапию, пока АЧН ≥ 0,75 K/мкл без поддержки фактором роста и уровень тромбоцитов ≥ 25 K/мкл. ул.

• Отсутствие общей острой РТПХ II-IV степени по данным исследователя. После разрешения острой РТПХ пациенты имеют право на участие. Пациентам, принимающим преднизолон в суточной дозе 0,5 мг/кг или ниже, разрешено начинать поддерживающую терапию.
• Общий билирубин меньше или равен 2 x ВГН учреждения (если не известно болезнь Жильбера).
• АСТ и АЛТ меньше или равны 3 х ВГН.
• Cr Cl ≥ 30 мл/мин или выше (формула Кокгрофта-Голта).
• Отсутствие сопутствующих заболеваний, препятствующих приему пероральной терапии и влияющих на оценку безопасности.