AML、MDS、および MDS/MPN の移植前および維持療法にベネトクラクスをフルダラビン + ブスルファンに追加

パート 1 包含基準:

• 年齢は18歳以上。

• 患者は、以下のいずれかの診断を受けている必要があります。

  • （注：ダナファーバーがん研究所またはブリガム・アンド・ウィメンズ病院以外の施設で行われた突然変異および細胞遺伝学的研究では、PI全体による外部の細胞遺伝学的および/または分子病理学レポートのレビューが必要になります。）

    • 次のサブセットのいずれかとして定義される高リスク MDS:

      • IPSS中級-2以上
      • TP53 における変異の存在
      • NRAS、KRAS、PTPN11、CBL、NF1、RIT1、FLT3、および KIT を含む RAS 経路における変異の存在
      • 治療関連MDS

    • 次のサブセットのいずれかとして定義される高リスク AML:

      • 以下の特徴のいずれかを含む、ELNガイドラインによる有害リスク疾患を伴うAML：

        • TP53、RUNX1、または ASXL1 の変異歴
        • t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
        • t(v;11q23.3); KMT2A 再編成
        • t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
        • inv(3)(q21.3q26.2) または t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2、MECOM(EVI1)
        • -5 または del(5q)
        • -7
        • -17/abn(17p)
        • 複雑な核型
        • モノソーム核型
        • 野生型 NPM1 および FLT3-ITDhigh
      • 先行する血液疾患 (MPN または MDS) の病歴、t-MDS および t-AML を含む治療に関連した骨髄性腫瘍の診断、または骨髄異形成関連の変化を伴う AML として定義される二次 AML、または
      • SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、BCOR、またはSTAG2を含む先行骨髄異形成症候群の存在に対して高い特異性を有する次の8つの遺伝子のいずれかに変異が存在することによって定義される「二次型」AML
      • -移植前/スクリーニング骨髄生検で形態学的寛解にもかかわらず、マルチパラメータフローサイトメトリーによる測定可能な残存病変の証拠があるAML患者（≥0.1％）。 全体的な PI によるレビューが必要です。
    • 8トリソミー、7番染色体異常、または複雑な核型（3つ以上の異常）の存在によって定義される、高リスクの慢性骨髄単球性白血病（CMML）またはMDS / MPN分類不能（MDS / MPN-U）;またはASXL1の突然変異の存在によって
  • 適格性に測定可能な疾患は必要ありません。
  • -患者は、幹細胞源として末梢血幹細胞を使用する低強度コンディショニング（RIC）レジメンを使用して、同種HCTの適切な候補であると判断されます。
  • 患者は、彼/彼女の同種HCTのために、一致した関連または8/8の非関連ドナーオプションを持っている必要があります。
  • -患者はECOGパフォーマンスステータスが2以下でなければなりません
  • 患者の進行性骨髄性悪性腫瘍に対する前治療の量に制限または最小値はありません。 ベネトクラクスへの事前暴露は許可されています。

  • -患者は、以下に定義されているように、正常な臓器機能を持っている必要があります。

    • -総ビリルビン≤2.0 x施設の正常上限（ギルバート症候群の患者では、総ビリルビン≥2.0が許可されます。）
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3 × 機関の正常上限
    • -Cockcroft Gaultフォーミュラを使用したクレアチニンクリアランス≧30mL/分
  • 発育中のヒト胎児に対するベネトクラクスの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびベネトクラクス投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 出産の可能性がある女性の場合、対象となるには、血清ベータHCG（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）検査が陰性である必要があります。
  • -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

パート 1 除外基準:

• -化学療法（ヒドロキシ尿素および/またはデキサメタゾンを除く）または放射線療法または治験治療開始前の14日以内の患者。 例外：移植前にすでにベネトクラクス療法を受けている患者は、研究での最初の治療投与の前に3日間のウォッシュアウトが必要です。 BCR-ABL、IDH、および FLT3 低分子阻害剤を使用している患者は、試験での最初の治療投与の 5 日前までこの治療を続けることができます。
• -MDSまたはMDS / MPNと診断されている場合、骨髄生検で形態学的芽球が10％を超える患者。 AML と診断された場合、骨髄生検で形態学的芽球が 5% を超える患者。
• 患者は、移植前に骨髄破壊的コンディショニングレジメンを受けることを推奨されました（より高い強度を使用すると、AMLの生存率が向上することが知られているため）。
• -以前に同種幹細胞移植の病歴がある患者。
• 症候性または未治療の既知の中枢神経系疾患の関与
• -活動的な心臓病の患者（病歴および身体検査によって評価されたニューヨーク心臓協会クラス3〜4、または研究の最初の投与前の過去6か月以内の不安定狭心症/脳卒中/心筋梗塞を含む重大なイベント）。
• 試験治療前3日以内にグレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジまたはスターフルーツを摂取した患者。 -治験薬の初回投与前7日以内に強力または中等度の誘導因子を有する患者。
• -経腸投与を妨げる吸収不良症候群または他の臨床的に重要な状態。
• -その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または研究者の意見では、研究への参加または研究製品の投与に関連するリスクを増加させる可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある、および/または患者を不適当にする可能性があります 登録この研究に。
• 既知の活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染を有する患者は、免疫機能および/または薬物相互作用に影響を与える可能性があるため、除外する必要があります。 ただし、患者にポリメラーゼ連鎖反応（PCR）による検出不能なHBV負荷のHBV病歴があり、肝臓関連の合併症がなく、この研究で禁忌ではない決定的なHBV治療を受けている場合、彼/彼女は研究の対象となります.
• -既知のアクティブなC型肝炎ウイルス（HCV）感染の患者。 しかし、HCV 感染の病歴を持つ患者が根治的治療を受けている場合 (そして現在 HCV ウイルス量が陰性である場合)、または患者が反応性 HCV 抗体検査を受けているが PCR でウイルス量が検出されない場合、その患者は次のようになります。対象。
• -ベネトクラクスおよびHAART療法との薬物相互作用が懸念される活動性のHIV感染が知られている患者。
• 妊娠中または授乳中の女性、または研究中または研究治療の最終投与後3か月以内に妊娠する予定の女性は、この研究から除外されます。 出産の可能性のある女性は、スクリーニング中に陰性の血清妊娠検査を受けなければならず、治験薬の前の7日以内に繰り返されなければなりません（地元の検査室は許可されています）。
• -研究治療の開始前の4週間以内の弱毒生ワクチンによるワクチン接種、または研究中のそのようなワクチンの必要性の予測。
• -研究中の治療の最初の投与時に制御されていない感染症を患っている患者。 血行動態が安定している場合、抗生物質、抗ウイルスおよび抗真菌療法を含む抗菌剤を受けている患者は許可されます。
• パート 2 およびパート 3 のみ: 同種 HCT 後の維持療法として FLT3 阻害薬療法またはその他の AML に対する抗白血病療法を受けることを推奨された患者。

パート 2 およびパート 3 の適格基準:

• 維持療法開始前のコンディショニング化学療法へのベネトクラクスの追加によるDLTイベント（好中球生着の遅延を含む）はありません。
• +28日目以降の骨髄生検によって確認された維持療法の開始前に再発の形態学的証拠（5％以上の形態学的芽球と定義）がない。

• -成長因子サポートなしのANC≧1.0 K / uLおよび維持療法の開始から7日以内の血小板輸血なしの血小板レベル≧50 K / uL。

  --例外: 疾患再発の形態学的証拠はないが、評価時に持続性分子または細胞遺伝学的残存病変の証拠がある患者は、成長因子サポートなしで ANC ≥ 0.75 K/uL および血小板レベル ≥ 25 K/uL である限り、維持療法を開始できます。 uL。

• 治験責任医師あたりの全体的なグレード II ～ IV の急性 GVHD の欠如。 急性GVHDの解決時に、患者は適格です。 プレドニゾンを 1 日 0.5 mg/kg 以下で服用している患者は、維持療法を開始できます。
• -総ビリルビンが施設のULNの2倍以下である（ギルバート病を知っている場合を除く）。
• -ASTおよびALTがULNの3倍以下。
• Cr Cl ≥ 30 mL/min 以上 (Cockgroft Gault 式)。
• -経口療法の摂取を妨げ、安全性評価を妨げる併存疾患はありません。