Sikkerhed og farmakokinetik af depot tacrolimus med vedvarende frigivelse: En første-i-menneske undersøgelse

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal kunne forstå og give informeret samtykke. En underskrevet formular til informeret samtykke skal leveres, før der foretages undersøgelsesvurderinger;
• Mænd eller kvinder, mellem 18 og 45 år, inklusive;
• Body mass index skal ligge inden for området 18,5 til 32,0 kg/m2 inklusive;
• Skal være ved godt helbred, som bestemt af ingen klinisk signifikante fund fra sygehistorie, vitale tegn og 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), inklusive dokumenteret fravær af QT-forlængelse;
• Kliniske laboratorieevalueringer (inklusive panel for klinisk kemi [faste i mindst 10 timer], fuldstændigt blodtal [CBC] og urinanalyse [UA]) skal ligge inden for referenceområdet for testlaboratoriet, medmindre det vurderes som ikke klinisk signifikant af investigator;
• Skal være negativ for autoimmune lidelser inden for de seneste 3 måneder og ved screening - deltagerens sygehistorie vil blive brugt til denne evaluering;
• Må ikke bruge andre immunsuppressive calcineurinhæmmere end SR Injicerbar tacrolimus i hele doseringsperioden og indtil efter det sidste besøg;
• Skal acceptere blodudtagninger i løbet af undersøgelsen og venøs adgang tilstrækkelig til at tillade blodprøvetagning i henhold til protokollen;
• Skal være negativ for udvalgte misbrugsstoffer ved screening og ved check-in (dag -1);
• Skal have et negativt hepatitispanel (inklusive hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg] og hepatitis C-virusantistof [HCV]) og negative screeninger for humant immundefektvirus [HIV]-antistof;
• Hunnerne vil være ikke-gravide, ikke-ammende og enten postmenopausale, defineret som amenoré i mindst 1 år og follikelstimulerende hormonniveauer på 40 mIU/ml eller højere; kirurgisk steril (f.eks. tubal ligering, hysterektomi, oophorektomi) i mindst 90 dage før screening; eller accepterer, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke eller 10 dage før indtjekning på dag -1 i indlæggelsesperioden indtil 30 dage efter undersøgelsesudskrivning, at bruge en af ​​følgende former for prævention: nonhormonal intrauterin device (IUD) med spermicid; kvindeligt kondom med spermicid; svangerskabsforebyggende svamp med spermicid; diafragma med sæddræbende middel; cervikal hætte med spermicid; mandlig seksuel partner, der accepterer at bruge et mandligt kondom med sæddræbende middel; eller steril seksuel partner; alternativt skal kvinder acceptere at opretholde afholdenhed (skal acceptere at bruge en dobbeltbarrieremetode, hvis de bliver seksuelt aktive under undersøgelsen. For alle kvinder i den fødedygtige alder skal graviditetstesten være negativ ved screening og check-in på dag -1 i indlæggelsesperioden (se bilag 1). Kvinder skal også acceptere ikke at bruse i hele doseringsperioden og indtil efter det sidste besøg;
• Mænd vil enten være sterile eller indvillige i at bruge en af ​​følgende godkendte præventionsmetoder fra check-in på dag -1 i indlæggelsesperioden indtil 90 dage efter udskrivning af undersøgelsen: mandligt kondom med sæddræbende middel; steril seksuel partner; eller brug af en kvindelig seksualpartner af en spiral med spermicid; et kvindeligt kondom med spermicid; en svangerskabsforebyggende svamp med spermicid; et intravaginalt system (f.eks. NuvaRing®); en membran med spermicid; en cervikal hætte med spermicid; eller orale, implanterbare, transdermale eller injicerbare præventionsmidler. Forsøgspersoner vil afholde sig fra sæddonation fra check-in på dag -1 i indlæggelsesperioden indtil 90 dage efter undersøgelsesudskrivning.

Ekskluderingskriterier:

• En deltagers manglende evne eller vilje til at give skriftligt informeret samtykke eller overholde undersøgelsesprotokol;
• Fanger eller patienter, der er tvangsfængslet (ufrivilligt fængslet) til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom, må ikke indskrives i denne retssag;
• Tilstedeværelse af en ukontrolleret, ustabil klinisk signifikant medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening kan øge risikoen for forsøgspersonen eller kan interferere med fortolkningen af ​​sikkerheds- og farmakokinetiske vurderinger, eller kan forringe forsøgspersonens evne til at fuldføre forsøget, eller kan forringe subjektets beslutningsevne;
• Tilstedeværelse af klinisk signifikante vitale tegn eller en fysisk undersøgelse, der efter investigatorens mening kan øge risikoen for forsøgspersonen eller potentielt kan interferere med evnen til at evaluere sikkerhed og tolerabilitet i forsøget;
• Anamnese med brug af tacrolimus eller overfølsomhed og/eller bivirkning over for calcineurinhæmmere;
• Historie med toksisk shock syndrom;
• Modtager i øjeblikket kemoterapi eller immunsuppressive midler;
• Brug af undersøgelsesmedicin inden for 30 dage eller 5 halveringstider efter deltagelse i undersøgelsen;
• Bruger i øjeblikket sirolimus;
• Bruger i øjeblikket levende vacciner;
• På nuværende tidspunkt på samtidige substrater og/eller hæmmere af CYP3A4;
• Kræver brug af enhver samtidig medicin, undtagen til behandling af en uønsket hændelse (AE) under undersøgelsen;
• Enhver abnormitet på kliniske laboratorietests eller EKG-fund, der anses for at være klinisk signifikant af investigator.
• Kendt eller mistænkt (ikke-febril) anfaldslidelse;
• Brug af anden depotmedicin inden for de sidste tre måneder.
• Uvillig til at forpligte sig til at undgå at spise grapefrugt eller drikke grapefrugtjuice i løbet af de første 30 dage af denne sonderende undersøgelse.
• Grad ≥ 1 fund som beskrevet i toksicitetsskalaen for raske voksne og unge frivillige, der er tilmeldt kliniske forebyggende vaccineforsøg