Milademetan-tosylat og lavdosiscytarabin med eller uden Venetoclax til behandling af deltagere med tilbagevendende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Diagnose af akut myeloid leukæmi (AML) af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2016 kriterier. Patienterne vil blive opdelt i 2 arme under fase 2-delen:

  • Arm A: Forsøgspersoner skal have nydiagnosticeret AML
  • Arm B: Forsøgspersoner skal have refraktær eller recidiverende AML
• TP53 vildtype status på molekylær test udført inden for de sidste 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 3
• Kreatininclearance >= 60 ml/min, som beregnet ved hjælp af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning ELLER kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN
• Bilirubin =< 1,5 x ULN, medmindre det skyldes hæmolyse, Gilberts sygdom eller anses for at skyldes leukæmi involvering
• Ingen gastrointestinale problemer, der forstyrrer oral medicinabsorption
• Ingen aktiv ukontrolleret infektion eller komorbiditet, der ville interferere med behandlingen eller sætte patienten i øget risiko
• Forsøgsperson (mand og kvinde) i den fødedygtige/reproduktionsdygtige alder skal acceptere at bruge dobbeltbarriere præventionsforanstaltninger eller undgå samleje under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Forsøgspersonen skal underskrive og datere en informeret samtykkeformular (herunder Health Insurance Portability and Accountability Act-autorisation, hvis relevant) godkendt af Institutional Review Board, før der udføres undersøgelsesspecifikke procedurer eller tests.
• Kan og er villig til at give knoglemarvsbiopsier/aspirater som anmodet af protokollen
• Villig til at gennemgå malignitetsgenotypebestemmelse for TP53-mutation, -insertion eller -deletion ved screening
• Brug af hydroxyurinstof er tilladt før og under den første cyklus af undersøgelsesbehandlingen. 1-2 doser cytarabin er også tilladt, hvis det er nødvendigt for cytoreduktion før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

Ekskluderingskriterier:

• Patient med t(15;17) karyotypisk abnormitet eller en diagnose af akut promyelocytisk leukæmi
• Patient med anden malignitet, der indeholder en ikke-synonym mutation, insertion eller deletion i TP53-genet bestemt tidligere eller ved screening
• Forudgående behandling med en MDM2-hæmmer
• Tilstedeværelse af centralnervesystemet involvering af leukæmi. Anamnese med tidligere leptomeningeal leukæmi/sygdom, som er fuldt forsvundet, er berettiget
• En anden samtidig primær malignitet, der har krævet systemisk anti-neoplastisk behandling inden for de foregående 6 måneder, bortset fra lokaliserede kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, for eksempel ikke-melanom hudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet
• Enhver tilstand, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af DS-3032b, herunder refraktær opkastning, malabsorption, galdeshunt, signifikant tarmresektion og/eller graft-versus-host-sygdom (GVHD), der påvirker tarmen
• Enhver aktiv ukontrolleret infektion, kendt human immundefektvirusinfektion eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion
• Enhver samtidig medicinsk tilstand, der efter investigatorens mening ville øge risikoen for toksicitet
• Uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerterapi, defineret som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst ifølge National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v) 5, grad =< 1 eller baseline. Forsøgspersoner med kronisk grad 2 toksicitet kan være kvalificerede efter investigator og sponsor (f.eks. grad 2 kemoterapi-induceret neuropati)
• Patient, der har modtaget hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 60 dage efter den første dosis af DS-3032b, er i immunsuppressiv behandling efter HSCT på screeningstidspunktet eller har klinisk signifikant GVHD (brug af topiske steroider til igangværende hud) GVHD vil være tilladt)
• Forlængelse af korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) i hvile, hvor det gennemsnitlige QTcF-interval er >= 450 ms for mænd eller >= 470 ms for kvinder baseret på elektrokardiogrammer (EKG'er). Patienter med højre bundleblok (RBBB) vil være kvalificerede efter drøftelse med hovedforsker (PI)
• Gravid eller ammende
• Stofmisbrug eller medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater