Tosilato de milademetan e baixa dose de citarabina com ou sem Venetoclax no tratamento de participantes com leucemia mielóide aguda recorrente ou refratária

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) pelos critérios de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS). Os pacientes serão divididos em 2 braços durante a fase 2:

  • Braço A: Os indivíduos devem ter AML recém-diagnosticado
  • Braço B: Os indivíduos devem ter AML refratário ou recidivante
• Status de tipo selvagem TP53 em testes moleculares realizados nos últimos 3 meses
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 3
• Depuração de creatinina >= 60 mL/min, calculada usando a equação de Cockcroft-Gault modificada OU creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN
• Bilirrubina = < 1,5 x LSN, exceto se resultante de hemólise, doença de Gilbert ou considerada decorrente de envolvimento leucêmico
• Sem problemas gastrointestinais para interferir na absorção de medicamentos orais
• Nenhuma infecção ativa não controlada ou comorbidade que interfira na terapia ou coloque o paciente em risco aumentado
• Indivíduos (homens e mulheres) com potencial para engravidar/reprodutivo devem concordar em usar medidas anticoncepcionais de barreira dupla ou evitar relações sexuais durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• O sujeito deve assinar e datar um formulário de consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (incluindo a autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde, se aplicável) antes da realização de quaisquer procedimentos ou testes específicos do estudo
• Capaz e disposto a fornecer biópsias/aspirados de medula óssea conforme solicitado pelo protocolo
• Disposto a se submeter à genotipagem de malignidade para mutação, inserção ou deleção de TP53 na triagem
• O uso de hidroxiureia é permitido antes e durante o primeiro ciclo de tratamento do estudo. 1-2 doses de citarabina também são permitidas se necessário para citorredução antes de iniciar o tratamento do estudo

Critério de exclusão:

• Paciente com anormalidade cariotípica t(15;17) ou diagnóstico de leucemia promielocítica aguda
• Paciente com outra malignidade que contém uma mutação, inserção ou deleção não sinônima no gene TP53 determinada previamente ou na triagem
• Tratamento prévio com um inibidor de MDM2
• Presença de envolvimento do sistema nervoso central de leucemia. História de leucemia/doença leptomeníngea anterior que foi totalmente resolvida é elegível
• Uma segunda malignidade primária concomitante que exigiu tratamento antineoplásico sistêmico nos últimos 6 meses, exceto para cânceres localizados que aparentemente foram curados, por exemplo, câncer de pele não melanoma, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama
• Qualquer condição que impeça a absorção adequada de DS-3032b, incluindo vômitos refratários, má absorção, shunt biliar, ressecção intestinal significativa e/ou doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) afetando o intestino
• Qualquer infecção ativa não controlada, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana ou infecção ativa por hepatite B ou C
• Qualquer condição médica concomitante que, na opinião do investigador, aumente o risco de toxicidade
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para o National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v) 5, grau =< 1 ou linha de base. Indivíduos com toxicidades crônicas de grau 2 podem ser elegíveis a critério do investigador e do patrocinador (por exemplo, neuropatia induzida por quimioterapia de grau 2)
• Paciente que recebeu transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 60 dias após a primeira dose de DS-3032b, está em terapia imunossupressora pós-HSCT no momento da triagem ou tem GVHD clinicamente significativo (uso de esteróides tópicos para tratamento cutâneo contínuo GVHD será permitido)
• Prolongamento do intervalo QT corrigido usando o método de Fridericia (QTcF) em repouso, onde o intervalo QTcF médio é >= 450 ms para homens ou >= 470 ms para mulheres com base em eletrocardiogramas (ECGs). Pacientes com bloqueio de ramo direito (RBD) serão elegíveis após discussão com o investigador principal (PI)
• Grávida ou amamentando
• Abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que, na opinião do investigador, possam interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico