Миладеметана тозилат и низкие дозы цитарабина с венетоклаксом или без него при лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом

Критерии включения:

• Диагностика острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. Пациенты будут разделены на 2 группы во время фазы 2:

  • Группа A: Субъекты должны иметь недавно диагностированный ОМЛ.
  • Группа B: Субъекты должны иметь рефрактерный или рецидивирующий ОМЛ.
• Статус дикого типа TP53 при молекулярном тестировании, проведенном в течение последних 3 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 3
• Клиренс креатинина >= 60 мл/мин, рассчитанный по модифицированной формуле Кокрофта-Голта, ИЛИ креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН
• Билирубин = < 1,5 x ULN, за исключением случаев, когда это связано с гемолизом, болезнью Жильбера или считается следствием лейкемии.
• Отсутствие проблем с желудочно-кишечным трактом, препятствующих всасыванию пероральных препаратов
• Отсутствие активной неконтролируемой инфекции или сопутствующих заболеваний, которые могли бы помешать терапии или подвергнуть пациента повышенному риску.
• Субъект (мужчина и женщина) с детородным/репродуктивным потенциалом должен дать согласие на использование мер контрацепции с двойным барьером или воздержание от половых контактов во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Субъект должен подписать и поставить дату в форме информированного согласия, одобренной Институциональным наблюдательным советом (включая разрешение Закона о переносимости медицинского страхования и подотчетности, если применимо) перед выполнением любых процедур или тестов, связанных с исследованием.
• Способен и готов предоставить биопсию / аспирацию костного мозга в соответствии с требованиями протокола
• Готовность пройти генотипирование злокачественных новообразований на предмет мутации, вставки или делеции TP53 при скрининге
• Использование гидроксимочевины разрешено до и во время первого цикла исследуемого лечения. Также разрешены 1-2 дозы цитарабина, если это необходимо для циторедукции до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

• Пациент с аномалией кариотипа t(15;17) или диагнозом острого промиелоцитарного лейкоза
• Пациент с другим злокачественным новообразованием, которое содержит несинонимичные мутацию, инсерцию или делецию в гене TP53, определенном ранее или при скрининге.
• Предшествующее лечение ингибитором MDM2
• Наличие поражения центральной нервной системы лейкемией. История предшествующего лептоменингеального лейкоза / заболевания, которое полностью разрешилось, является приемлемым.
• Второе сопутствующее первичное злокачественное новообразование, которое потребовало системного противоопухолевого лечения в течение предыдущих 6 месяцев, за исключением локализованных видов рака, которые, по-видимому, были излечены, например немеланомный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ шейки матки или молочной железы.
• Любое состояние, препятствующее адекватному всасыванию DS-3032b, включая рефрактерную рвоту, мальабсорбцию, билиарный шунт, значительную резекцию кишечника и/или реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), поражающую кишечник
• Любая активная неконтролируемая инфекция, известная инфекция вируса иммунодефицита человека или активная инфекция гепатита В или С.
• Любое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск токсичности.
• Неустраненная токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии, определяемая как токсичность (кроме алопеции), еще не разрешенная в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии (v) 5, степень = < 1 или исходный уровень. Субъекты с хронической токсичностью 2 степени могут быть допущены к участию по усмотрению исследователя и спонсора (например, невропатия 2 степени, вызванная химиотерапией).
• Пациенты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 60 дней после первой дозы DS-3032b, находящиеся на иммуносупрессивной терапии после ТГСК во время скрининга или имеющие клинически значимую РТПХ (использование топических стероидов для лечения кожных заболеваний). РТПХ будет разрешена)
• Удлинение скорректированного интервала QT с использованием метода Фридериции (QTcF) в состоянии покоя, где средний интервал QTcF составляет >= 450 мс для мужчин или >= 470 мс для женщин на основе электрокардиограмм (ЭКГ). Пациенты с блокадой правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) будут иметь право на участие после обсуждения с главным исследователем (ИП).
• Беременные или кормящие грудью
• Злоупотребление психоактивными веществами или медицинские, психологические или социальные условия, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.