Milademetantosylat und niedrig dosiertes Cytarabin mit oder ohne Venetoclax bei der Behandlung von Teilnehmern mit rezidivierender oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Diagnose der akuten myeloischen Leukämie (AML) nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016. Die Patienten werden während des Phase-2-Abschnitts in 2 Arme eingeteilt:

  • Arm A: Die Probanden müssen eine neu diagnostizierte AML haben
  • Arm B: Die Probanden müssen eine refraktäre oder rezidivierende AML haben
• TP53-Wildtyp-Status bei molekularen Tests, die innerhalb der letzten 3 Monate durchgeführt wurden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 3
• Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min, berechnet nach der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung ODER Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN
• Bilirubin = < 1,5 x ULN, es sei denn, es resultiert aus Hämolyse, Gilbert-Krankheit oder es wird angenommen, dass es auf eine leukämische Beteiligung zurückzuführen ist
• Keine Magen-Darm-Probleme, die die orale Medikamentenaufnahme beeinträchtigen könnten
• Keine aktive unkontrollierte Infektion oder Komorbidität, die die Therapie beeinträchtigen oder den Patienten einem erhöhten Risiko aussetzen würde
• Proband (männlich und weiblich) im gebärfähigen / reproduktiven Potenzial muss zustimmen, Verhütungsmaßnahmen mit doppelter Barriere anzuwenden oder Geschlechtsverkehr während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden
• Der Proband muss ein vom Institutional Review Board genehmigtes Einverständniserklärungsformular (einschließlich der Genehmigung des Health Insurance Portability and Accountability Act, falls zutreffend) unterzeichnen und datieren, bevor er studienspezifische Verfahren oder Tests durchführt
• In der Lage und bereit, Knochenmarkbiopsien/Aspirate bereitzustellen, wie im Protokoll gefordert
• Bereit, sich einer malignen Genotypisierung für TP53-Mutation, Insertion oder Deletion beim Screening zu unterziehen
• Die Anwendung von Hydroxyharnstoff ist vor und während des ersten Studienbehandlungszyklus erlaubt. 1-2 Dosen Cytarabin sind ebenfalls zulässig, wenn dies zur Zytoreduktion vor Beginn der Studienbehandlung erforderlich ist

Ausschlusskriterien:

• Patient mit karyotypischer t(15;17)-Anomalie oder Diagnose einer akuten Promyelozytenleukämie
• Patient mit einer anderen Malignität, die eine nicht-synonyme Mutation, Insertion oder Deletion im TP53-Gen enthält, die zuvor oder beim Screening bestimmt wurde
• Vorbehandlung mit einem MDM2-Hemmer
• Vorhandensein einer Beteiligung des Zentralnervensystems bei Leukämie. Die Geschichte einer früheren leptomeningealen Leukämie / Krankheit, die vollständig abgeklungen ist, ist förderfähig
• Eine zweite gleichzeitig auftretende primäre Malignität, die innerhalb der letzten 6 Monate eine systemische antineoplastische Behandlung erforderte, mit Ausnahme von lokalisierten Krebsarten, die anscheinend geheilt wurden, z. B. nicht-melanozytärer Hautkrebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust
• Jeder Zustand, der eine angemessene Absorption von DS-3032b ausschließen würde, einschließlich refraktäres Erbrechen, Malabsorption, Gallen-Shunt, signifikante Darmresektion und/oder Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), die den Darm beeinträchtigt
• Jede aktive unkontrollierte Infektion, bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion
• Jede begleitende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Toxizitätsrisiko erhöhen würde
• Ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 5 des National Cancer Institute (NCI) behoben wurden, Grad = < 1 oder Ausgangswert. Patienten mit chronischen Toxizitäten 2. Grades können nach Ermessen des Prüfarztes und des Sponsors in Frage kommen (z. B. Chemotherapie-induzierte Neuropathie 2. Grades).
• Patient, der innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis von DS-3032b eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten hat, sich zum Zeitpunkt des Screenings in einer immunsuppressiven Therapie nach HSCT befindet oder eine klinisch signifikante GVHD hat (Verwendung von topischen Steroiden bei bestehender Hauterkrankung). GVHD wird zugelassen)
• Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls nach der Fridericia-Methode (QTcF) in Ruhe, wobei das mittlere QTcF-Intervall >= 450 ms für Männer oder >= 470 ms für Frauen beträgt, basierend auf Elektrokardiogrammen (EKGs). Patienten mit Rechtsschenkelblock (RBBB) kommen nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt (PI) infrage.
• Schwanger oder stillend
• Drogenmissbrauch oder medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Bewertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können