Tosylan milademetanu i cytarabina w małej dawce z wenetoklaksem lub bez w leczeniu uczestników z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie ostrej białaczki szpikowej (AML) według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016. Pacjenci zostaną podzieleni na 2 ramiona podczas fazy 2:

  • Ramię A: Pacjenci muszą mieć nowo zdiagnozowaną AML
  • Ramię B: Pacjenci muszą mieć oporną na leczenie lub nawrotową AML
• Status typu dzikiego TP53 w badaniach molekularnych przeprowadzonych w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 3
• Klirens kreatyniny >= 60 ml/min, obliczony przy użyciu zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta LUB kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN
• Bilirubina =< 1,5 x GGN, chyba że wynika z hemolizy, choroby Gilberta lub uważa się, że jest spowodowana zajęciem białaczki
• Brak problemów żołądkowo-jelitowych zakłócających wchłanianie leków doustnych
• Brak aktywnych niekontrolowanych infekcji lub chorób współistniejących, które mogłyby zakłócać terapię lub narażać pacjenta na zwiększone ryzyko
• Uczestnik (mężczyzna i kobieta) w wieku rozrodczym/rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych o podwójnej barierze lub unikać współżycia podczas badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Uczestnik musi podpisać i opatrzyć datą formularz świadomej zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (w tym zezwolenie na ustawę o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych, jeśli dotyczy) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub testów związanych z badaniem
• Zdolny i chętny do wykonania biopsji/aspiratów szpiku kostnego zgodnie z protokołem
• Gotowość do poddania się genotypowaniu nowotworów złośliwych pod kątem mutacji, insercji lub delecji TP53 podczas badań przesiewowych
• Stosowanie hydroksymocznika jest dozwolone przed i podczas pierwszego cyklu badanego leczenia. Dozwolone jest również podanie 1-2 dawek cytarabiny, jeśli jest to konieczne do cytoredukcji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent z nieprawidłowością kariotypu t(15;17) lub rozpoznaniem ostrej białaczki promielocytowej
• Pacjent z innym nowotworem złośliwym, który zawiera niesynonimiczną mutację, insercję lub delecję w genie TP53 określoną wcześniej lub podczas badania przesiewowego
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem MDM2
• Obecność zajęcia ośrodkowego układu nerwowego w białaczce. Kwalifikuje się historia wcześniejszej białaczki / choroby opon mózgowo-rdzeniowych, która została w pełni rozwiązana
• Drugi współistniejący pierwotny nowotwór złośliwy, który wymagał ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z wyjątkiem zlokalizowanych raków, które zostały najwyraźniej wyleczone, na przykład nieczerniakowy rak skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ szyjki macicy lub piersi
• Każdy stan, który uniemożliwia odpowiednie wchłanianie DS-3032b, w tym oporne wymioty, złe wchłanianie, przeciek żółciowy, znaczna resekcja jelita i/lub choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) wpływająca na jelita
• Jakakolwiek aktywna niekontrolowana infekcja, znana infekcja ludzkim wirusem upośledzenia odporności lub aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
• Każdy współistniejący stan chorobowy, który zdaniem badacza zwiększyłby ryzyko toksyczności
• Nierozwiązane toksyczności związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, zdefiniowane jako toksyczności (inne niż łysienie), które nie zostały jeszcze rozwiązane według National Cancer Institute (NCI) — Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 5, stopień =< 1 lub wartość wyjściowa. Pacjenci z przewlekłą toksycznością stopnia 2 mogą kwalifikować się według uznania badacza i sponsora (np. neuropatia wywołana chemioterapią stopnia 2)
• Pacjent, który otrzymał przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 60 dni od pierwszej dawki DS-3032b, jest w trakcie terapii immunosupresyjnej po HSCT w czasie badania przesiewowego lub ma klinicznie istotną GVHD (stosowanie miejscowych sterydów w trwającym leczeniu skóry GVHD będzie dozwolone)
• Wydłużenie skorygowanego odstępu QT metodą Fridericii (QTcF) w spoczynku, gdzie średni odstęp QTcF wynosi >= 450 ms u mężczyzn lub >= 470 ms u kobiet na podstawie elektrokardiogramu (EKG). Pacjenci z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa (RBBB) będą kwalifikowani po omówieniu z głównym badaczem (PI)
• Ciąża lub karmienie piersią
• Nadużywanie substancji lub uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które w opinii badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego