- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03634228
Milademetan tosilato e citarabina a basso dosaggio con o senza Venetoclax nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta ricorrente o refrattaria
Uno studio di fase I/II sull'inibitore orale MDM2 DS-3032b (Milademetan) in combinazione con citarabina a basso dosaggio (LDAC) in pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) di nuova diagnosi o recidivante/refrattaria
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
OBIETTIVI PRIMARI:
I. Valutare la sicurezza e la tollerabilità. (Fase 1) II. Per determinare la dose raccomandata di fase II. (Fase I) III. Per valutare l'efficacia (secondo i criteri dell'International Working Group [IWG] - Fase 2) dell'inibitore MDM2, milademetan tosylate (DS-3032b), in combinazione con citarabina a basso dosaggio (LDAC), con o senza l'aggiunta di venetoclax in entrambi i popolazione di pazienti in prima linea e in recidiva/refrattaria (mutante non TP53).
OBIETTIVI SECONDARI:
I. Valutazione delle variabili del tempo alla risposta, tra cui la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la durata della risposta (DOR).
II. Determinare i biomarcatori che possono essere predittivi dell'attività DS-3032b. III. Profilazione molecolare allo screening, allo studio e alla ricaduta per determinare i predittori genomici di risposta e resistenza.
SCHEMA: Questo è uno studio di fase I, aumento della dose di milademetan tosilato, seguito da uno studio di fase II. I pazienti sono assegnati a 1 braccio su 2.
ARM A: i pazienti ricevono citarabina a basso dosaggio per via sottocutanea (SC) due volte al giorno (BID) nei giorni 1-10 e milademetan tosilato per via orale (PO) una volta al giorno (QD) nei giorni 8-14, 8-21 o 5-7 e 15 -17. I cicli si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
BRACCIO B: i pazienti ricevono citarabina a basso dosaggio SC BID nei giorni 1-10, milademetan tosilato PO QD nei giorni 8-14, 8-21 o 5-7 e 15-17 e venetoclax PO QD nei giorni 1-14. I cicli si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Dopo il completamento del trattamento in studio, i partecipanti vengono seguiti a 30 giorni.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- M D Anderson Cancer Center
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA) secondo i criteri 2016 dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). I pazienti saranno divisi in 2 bracci durante la fase 2:
- Braccio A: i soggetti devono avere una LMA di nuova diagnosi
- Braccio B: i soggetti devono avere AML refrattario o recidivante
- Stato di TP53 wild-type sui test molecolari eseguiti negli ultimi 3 mesi
- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 3
- Clearance della creatinina >= 60 mL/min, come calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata OPPURE creatinina =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
- Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN
- Bilirubina =< 1,5 x ULN, a meno che non derivi da emolisi, malattia di Gilbert o considerata dovuta a coinvolgimento leucemico
- Nessun problema gastrointestinale che interferisca con l'assorbimento dei farmaci per via orale
- Nessuna infezione attiva incontrollata o comorbilità che interferirebbe con la terapia o esporrebbe il paziente a un rischio maggiore
- Il soggetto (maschio e femmina) in età fertile/riproduttiva deve accettare di utilizzare misure contraccettive a doppia barriera o evitare rapporti sessuali durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
- Il soggetto deve firmare e datare un modulo di consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (inclusa l'autorizzazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act, se applicabile) prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura o test specifico dello studio
- In grado e disponibile a fornire biopsie / aspirati del midollo osseo come richiesto dal protocollo
- Disposto a sottoporsi a genotipizzazione del tumore maligno per mutazione, inserimento o delezione di TP53 allo screening
- L'uso di idrossiurea è consentito prima e durante il primo ciclo di trattamento in studio. Sono consentite anche 1-2 dosi di citarabina, se necessarie per la citoriduzione prima dell'inizio del trattamento in studio
Criteri di esclusione:
- Paziente con anomalia cariotipica t(15;17) o diagnosi di leucemia promielocitica acuta
- Paziente con altra neoplasia che contiene una mutazione, un'inserzione o una delezione non sinonime nel gene TP53 determinata in precedenza o durante lo screening
- Precedente trattamento con un inibitore MDM2
- Presenza di coinvolgimento del sistema nervoso centrale della leucemia. È ammissibile la storia di precedente leucemia / malattia leptomeningea che si è completamente risolta
- Un secondo tumore maligno primario concomitante che ha richiesto un trattamento antineoplastico sistemico nei 6 mesi precedenti, ad eccezione dei tumori localizzati apparentemente curati, ad esempio carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice o della mammella
- Qualsiasi condizione che precluderebbe un adeguato assorbimento di DS-3032b, inclusi vomito refrattario, malassorbimento, shunt biliare, resezione intestinale significativa e/o malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) che colpisce l'intestino
- Qualsiasi infezione attiva non controllata, infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota o infezione attiva da epatite B o C
- Qualsiasi condizione medica concomitante che, a parere dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio di tossicità
- Tossicità irrisolte da precedente terapia antitumorale, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte secondo i National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v) 5, grado = < 1 o al basale. I soggetti con tossicità cronica di grado 2 possono essere ammissibili a discrezione dello sperimentatore e dello sponsor (ad esempio, neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2)
- Paziente che ha ricevuto un trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) entro 60 giorni dalla prima dose di DS-3032b, è in terapia immunosoppressiva post-HSCT al momento dello screening o ha una GVHD clinicamente significativa (uso di steroidi topici per la GVHD sarà consentito)
- Prolungamento dell'intervallo QT corretto utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) a riposo, dove l'intervallo QTcF medio è >= 450 ms per i maschi o >= 470 ms per le femmine basato su elettrocardiogrammi (ECG). I pazienti con blocco di branca destro (RBBB) saranno idonei dopo la discussione con il ricercatore principale (PI)
- Incinta o allattamento
- Abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Fase I (citarabina a basso dosaggio, inibitore MDM2 DS-3032b)
I pazienti ricevono citarabina SC BID a basso dosaggio nei giorni 1-10 e milademetan tosilato PO QD nei giorni 8-14, 8-21 o 5-7 e 15-17.
I cicli si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
|
Dato SC
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
|
Sperimentale: Fase II (citarabina a basso dosaggio, inibitore MDM2 DS-3032b)
I pazienti ricevono citarabina SC BID a basso dosaggio nei giorni 1-10, milademetan tosylate PO QD nei giorni 8-14, 8-21 o 5-7 e 15-17 e venetoclax PO QD nei giorni 1-14.
I cicli si ripetono ogni 28 giorni in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
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Dato SC
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
Dato PO
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Dose massima tollerata (MTD) (Fase I)
Lasso di tempo: Fino a 28 giorni
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Come determinato dalla tossicità limitante la dose (DLT).
MTD è definita la dose più alta alla quale non più di un paziente su 6 manifesta DLT nel primo ciclo.
Verrà applicato un algoritmo 3+3 per l'aumento o la diminuzione della dose.
|
Fino a 28 giorni
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Partecipanti con una risposta
Lasso di tempo: Fino a 3 anni e 4 mesi
|
La risposta è risposta completa (CR) + risposta completa con recupero della conta ematica incompleta (CRi) + risposta parziale (PR) + stato libero da leucemia morfologica (MLFS: CR è blasti del midollo osseo < 5%; assenza di blasti circolanti e blasti con Auer bastoncelli; assenza di malattia extramidollare; ANC >/= 1,0 x 10^9/L; conta piastrinica >/= 100 x 10^9/L.
CRi è CR eccetto per ANC < 1,0 x 10^9 o conta piastrinica , 100 x 10^9/L.
PR è una diminuzione della percentuale di esplosione del midollo osseo di almeno il 50% a un valore compreso tra il 5% e il 25% e ANC >/= 1,0 x 10^9/L; conta piastrinica >/= 100 x 10^9/L.
MLFS è blasti del midollo osseo <5%; assenza di colpi con bacchette d'Auer; assenza di malattia extramidollare; nessun recupero ematologico richiesto.
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Fino a 3 anni e 4 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Fino a 3 anni e 4 mesi
|
Tempo dalla data di inizio del trattamento fino alla data del decesso per qualsiasi causa o dell'ultimo follow-up.
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Fino a 3 anni e 4 mesi
|
Sopravvivenza senza eventi (EFS)
Lasso di tempo: Fino a 3 anni e 4 mesi
|
Tempo dalla data di inizio del trattamento alla data di prima documentazione obiettiva di malattia-recidiva.
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Fino a 3 anni e 4 mesi
|
Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Courtney DiNardo, MD, M.D. Anderson Cancer Center
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Leucemia
- Leucemia, mieloide
- Leucemia, mieloide, acuta
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Agenti antivirali
- Antimetaboliti, Antineoplastici
- Antimetaboliti
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Venetoclax
- Citarabina
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2018-0333 (Altro identificatore: M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2018-01612 (Identificatore di registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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