Tosilato de milademetano y dosis bajas de citarabina con o sin venetoclax en el tratamiento de participantes con leucemia mieloide aguda recurrente o refractaria

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016. Los pacientes se dividirán en 2 brazos durante la parte de la fase 2:

  • Brazo A: los sujetos deben tener LMA recién diagnosticada
  • Brazo B: los sujetos deben tener AML refractaria o recidivante
• Estado de TP53 de tipo salvaje en las pruebas moleculares realizadas en los últimos 3 meses
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 3
• Aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min, calculado usando la ecuación de Cockcroft-Gault modificada O creatinina =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =< 3 x LSN
• Bilirrubina =< 1,5 x ULN, a menos que sea resultado de hemólisis, enfermedad de Gilbert o se considere que se debe a una afectación leucémica
• Sin problemas gastrointestinales que interfieran con la absorción de medicamentos orales
• Sin infección activa no controlada o comorbilidad que podría interferir con la terapia o poner al paciente en mayor riesgo
• Los sujetos (hombres y mujeres) en edad fértil/reproductiva deben aceptar usar medidas anticonceptivas de doble barrera o evitar las relaciones sexuales durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• El sujeto debe firmar y fechar un formulario de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (incluida la autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico, si corresponde) antes de realizar cualquier procedimiento o prueba específico del estudio.
• Capaz y dispuesto a proporcionar biopsias/aspirados de médula ósea según lo solicite el protocolo
• Dispuesto a someterse a un genotipado de malignidad para la mutación, inserción o eliminación de TP53 en la selección
• Se permite el uso de hidroxiurea antes y durante el primer ciclo del tratamiento del estudio. También se permiten 1-2 dosis de citarabina si es necesario para la citorreducción antes de iniciar el tratamiento del estudio

Criterio de exclusión:

• Paciente con anomalía cariotípica t(15;17) o diagnóstico de leucemia promielocítica aguda
• Paciente con otra neoplasia maligna que contiene una mutación, inserción o deleción no sinónima en el gen TP53 determinada previamente o en la selección
• Tratamiento previo con un inhibidor de MDM2
• Presencia de afectación del sistema nervioso central por leucemia. El historial de leucemia/enfermedad leptomeníngea previa que se haya resuelto por completo es elegible
• Una segunda neoplasia maligna primaria concurrente que haya requerido tratamiento antineoplásico sistémico en los 6 meses anteriores, a excepción de los cánceres localizados que aparentemente se hayan curado, por ejemplo, cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de cuello uterino o mama.
• Cualquier condición que impida la absorción adecuada de DS-3032b, incluidos vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar, resección intestinal significativa y/o enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) que afecta el intestino
• Cualquier infección activa no controlada, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o infección activa por hepatitis B o C
• Cualquier condición médica concomitante que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de toxicidad.
• Toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como toxicidades (diferentes a la alopecia) aún no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión (v) 5, grado =< 1 o línea de base. Los sujetos con toxicidades crónicas de grado 2 pueden ser elegibles según el criterio del investigador y el patrocinador (p. ej., neuropatía inducida por quimioterapia de grado 2)
• El paciente que recibió un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis de DS-3032b, está en terapia inmunosupresora después del HSCT en el momento de la selección o tiene GVHD clínicamente significativo (uso de esteroides tópicos para la piel en curso). se permitirá GVHD)
• Prolongación del intervalo QT corregido utilizando el método de Fridericia (QTcF) en reposo, donde el intervalo QTcF medio es >= 450 ms para hombres o >= 470 ms para mujeres según electrocardiogramas (ECG). Los pacientes con bloqueo de rama derecha del haz de His (BRD) serán elegibles después de discutirlo con el investigador principal (PI)
• embarazada o amamantando
• Abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales que, en opinión del investigador, pueden interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.