Milademetan-tosylaat en lage dosis cytarabine met of zonder venetoclax bij de behandeling van deelnemers met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Diagnose van acute myeloïde leukemie (AML) volgens criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2016. Patiënten worden tijdens het fase 2-gedeelte in 2 armen verdeeld:

  • Arm A: Proefpersonen moeten nieuw gediagnosticeerde AML hebben
  • Arm B: Proefpersonen moeten refractaire of recidiverende AML hebben
• TP53 wild-type status op moleculaire tests uitgevoerd in de afgelopen 3 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 3
• Creatinineklaring >= 60 ml/min, zoals berekend met behulp van de gewijzigde Cockcroft-Gault-vergelijking OF creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 3 x ULN
• Bilirubine =< 1,5 x ULN, tenzij het resultaat is van hemolyse, de ziekte van Gilbert of wordt beschouwd als het gevolg van leukemie
• Geen gastro-intestinale problemen die de opname van orale medicatie verstoren
• Geen actieve ongecontroleerde infectie of comorbiditeit die de therapie zou verstoren of de patiënt een verhoogd risico zou geven
• Proefpersonen (mannelijk en vrouwelijk) die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen om anticonceptiemaatregelen met dubbele barrière te gebruiken of geslachtsgemeenschap te vermijden tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• De proefpersoon moet een door de Institutional Review Board goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren (inclusief toestemming van de Health Insurance Portability and Accountability Act, indien van toepassing) voordat studiespecifieke procedures of tests worden uitgevoerd
• In staat en bereid om beenmergbiopten / -aspiraten te geven zoals vereist door het protocol
• Bereid om maligniteitsgenotypering te ondergaan voor TP53-mutatie, insertie of deletie bij screening
• Het gebruik van hydroxyurea is toegestaan ​​voorafgaand aan en tijdens de eerste cyclus van de studiebehandeling. 1-2 doses cytarabine zijn ook toegestaan ​​indien nodig voor cytoreductie voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt met t(15;17) karyotypische afwijking of een diagnose van acute promyelocytische leukemie
• Patiënt met een andere maligniteit die een niet-synonieme mutatie, insertie of deletie bevat in het TP53-gen dat eerder of bij screening is vastgesteld
• Voorafgaande behandeling met een MDM2-remmer
• Aanwezigheid van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel bij leukemie. Geschiedenis van eerdere leptomeningeale leukemie / ziekte die volledig is verdwenen, komt in aanmerking
• Een tweede gelijktijdige primaire maligniteit waarvoor in de voorgaande 6 maanden een systemische antineoplastische behandeling nodig was, behalve voor gelokaliseerde kankers die blijkbaar zijn genezen, bijvoorbeeld niet-melanome huidkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst
• Elke aandoening die een adequate absorptie van DS-3032b zou verhinderen, waaronder refractair braken, malabsorptie, biliaire shunt, significante darmresectie en/of graft-versus-host-ziekte (GVHD) die de darm aantast
• Elke actieve ongecontroleerde infectie, bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of actieve hepatitis B- of C-infectie
• Elke bijkomende medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker het risico op toxiciteit zou verhogen
• Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost volgens National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v) 5, graad =< 1 of baseline. Proefpersonen met chronische graad 2 toxiciteiten kunnen in aanmerking komen naar goeddunken van de onderzoeker en sponsor (bijv. door chemotherapie geïnduceerde neuropathie graad 2)
• Patiënt die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) heeft ondergaan binnen 60 dagen na de eerste dosis DS-3032b, een immunosuppressieve therapie krijgt na HSCT op het moment van screening, of klinisch significante GVHD heeft (gebruik van lokale steroïden voor aanhoudende huidirritatie). GVHD is toegestaan)
• Verlenging van het gecorrigeerde QT-interval met behulp van de methode van Fridericia (QTcF) in rust, waarbij het gemiddelde QTcF-interval >= 450 ms voor mannen of >= 470 ms voor vrouwen is op basis van elektrocardiogrammen (ECG's). Patiënten met rechterbundeltakblok (RBBB) komen in aanmerking na overleg met hoofdonderzoeker (PI)
• Zwanger of borstvoeding
• Drugsmisbruik of medische, psychologische of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinisch onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinisch onderzoek kunnen belemmeren