Undersøgelse for at bestemme sikkerheden og effektiviteten af ​​Ribociclib i kombination med hormonterapi og hypofraktioneret strålebehandling ved brystkræft, med positive hormonreceptorer og negativ HER2-status, hos nydiagnosticeret, ikke umiddelbart operabel ældre patient (CALHYS) (CALHYS)

Kriterier for registreringsfasen Inklusionskriterier

1. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer;
2. Kvinder ≥ 70 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke;
3. Har en præstationsstatus på 0 til 2 på ECOG Performance Scale;
4. Nyligt diagnosticeret for ikke-metastatisk unilateral brystkræft;
5. Histologisk diagnose af invasiv brystcarcinom, positive hormonreceptorer, HER2-status Negativ defineret som en negativ in situ hybridiseringstest eller en IHC-status på 0, 1+ eller 2+. Hvis IHC er 2+, kræves en negativ in situ hybridiseringstest (FISH, CISH eller SISH) ved lokal laboratorietestning og baseret på den senest analyserede vævsprøve;
6. Ikke umiddelbart operabel (sygdomsstadie, komorbiditet eller afvisning af operation) med tumor på plads;
7. Målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 (en læsion på et tidligere bestrålet sted må kun tælles som en mållæsion, hvis der er et tydeligt tegn på progression siden bestrålingen).

8. Demonstrere tilstrækkelige organfunktioner:

   1. Hæmoglobin > 9 g/dL;
   2. Absolut neutrofiltal > 1,5 G/L;
   3. Blodplader > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(medmindre patienten får antikoagulantia, og INR er inden for det terapeutiske anvendelsesområde for det pågældende antikoagulant inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet);
   5. Total serumbilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom
   6. AST og ALT < 2,5 x ULN;
   7. Alkalisk fosfatase < 2,5 x ULN
   8. Beregnet kreatininclearance > 30 ml/min ved hjælp af MDRD formel;

   9. Patienten skal have følgende laboratorieværdier inden for normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud (den lokale laboratorieværdi skal dokumenteres inden for normale grænser efter korrektionen) før registrering:

      • Kalium
      • Magnesium
      • Total Calcium (korrigeret for serumalbumin);

9. Standard 12-aflednings EKG-værdier defineret som gennemsnittet af de tredobbelte EKG'er

   • QTcF-interval ved screening < 450 msek (QT-interval ved hjælp af Fridericias korrektion)
   • Gennemsnitlig hvilepuls 50-90 bpm (bestemt ud fra EKG)
10. Indikation af behandling med hormonbehandling og hypofraktioneret strålebehandling;
11. Patienter, der har kendskab til informationsarket og har underskrevet det informerede samtykke;
12. Patienter dækket af sygesikring.
13. Skal kunne sluge ribociclib;
14. Forsøgspersoner skal være i stand til at kommunikere med investigator og overholde kravene i undersøgelsesprocedurerne;
15. Skal være villig til at forblive på det kliniske sted som krævet af protokollen.

Eksklusionskriterier

1. Patient berettiget til resektionskirurgi og indvilliget i at fortsætte med operationen;
2. Patient egnet til neoadjuverende kemoterapi;
3. Patient med fjernmetastaser af brystkræft ud over regionale lymfeknuder (stadium IV ifølge AJCC 8. udgave);
4. Samtidig bilateral brystkræft;
5. Tidligere behandling, i de 2 år før inklusion, ved kemoterapi, hormonbehandling, thoraxkirurgi eller strålebehandling af en malign tumor;
6. Tumor i tidligere bestrålet territorium;
7. Patienten har modtaget en hvilken som helst CDK4/6-hæmmer;
8. Patient med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i Ribociclib og/eller hormonbehandling (f. sjældne arvelige problemer med galactoseintolerance, Lapp lactase-mangel, glucose-galactose malabsorption og sojaallergi);
9. Kendt yderligere malignitet. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling;
10. Kontraindikation for hormonbehandling, Ribociclib eller strålebehandling;
11. Svær demens;
12. Patienten har gennemgået en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger.

13. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen: (f.eks. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktiv ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.)

    • Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:
    • Anamnese med dokumenteret myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk pericarditis eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder før studiestart
    • Dokumenteret kardiomyopati
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
    • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
    • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypocalcæmi, hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, historie med hjertesvigt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
    • Samtidig medicin(er) med kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres eller erstattes af sikker alternativ medicin (f.
    • Manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet
    • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blokering, Mobitz type II og tredje grads AV-blok)
    • Systolisk blodtryk (SBP) >160 eller

14. Patienten får i øjeblikket et af følgende stoffer inden for 7 dage før randomisering:

    1. Samtidig medicin, naturlægemidler og/eller frugter (f. grapefrugt, pomelo, starfruit, Sevilla-appelsiner) og deres juice, der er kendt som stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5;
    2. Medicin, der har et snævert terapeutisk vindue og overvejende metaboliseres gennem CYP3A4/5;

15. Sårbare personer som defineret i artikel L1121-5 - 8:

    1. Gravide kvinder, fødende kvinder eller ammende mødre, personer, der er berøvet deres frihed ved retslig eller administrativ afgørelse, personer, der er indlagt uden deres samtykke i henhold til artikel L. 3212-1 og L. 3213-1, og som ikke er omfattet af bestemmelserne i artikel L. 1121-8
    2. Personer, der er indlagt på en social- eller sundhedsfacilitet af andre årsager end forskning;
    3. Voksne, der er underlagt en retsbeskyttelsesordre eller ude af stand til at give deres samtykke.
16. Samtidig optagelse i et andet klinisk forsøg med en forsøgsbehandling mod kræft inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Kriterier for inklusionskriterierne for Ribociclib og stråleterapi samtidig fase

1. Patient registreret i undersøgelses-screeningsfasen;
2. Patient, der under registreringsfasen fik 3 cyklusser Ribociclib på 600 mg uden dosis faldt;
3. Har en præstationsstatus på 0 til 2 på ECOG Performance Scale;
4. Ikke umiddelbart operabel (sygdomsstadie, komorbiditet eller afvisning af operation) med tumor på plads;
5. Målbar sygdom baseret på RECIST 1.1;

6. Demonstrere tilstrækkelige organfunktioner:

   1. Hæmoglobin > 9 g/dL;
   2. Absolut neutrofiltal > 1,5 G/L;
   3. Blodplader > 100 G/L;
   4. INR ≤1,5 ​​(medmindre patienten får antikoagulantia, og INR er inden for det terapeutiske anvendelsesområde for det pågældende antikoagulant inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet);
   5. Total serumbilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN; hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom;
   6. AST og ALT
   7. Alkalisk fosfatase < 2,5 x ULN
   8. Beregnet kreatininclearance > 30 ml/min ved hjælp af MDRD formel;

   9. Patienten skal have følgende laboratorieværdier inden for normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud (den lokale laboratorieværdi skal dokumenteres inden for normale grænser efter korrektionen) før inklusion:

      • Kalium
      • Magnesium
      • Total Calcium (korrigeret for serumalbumin);

7. Standard 12-aflednings EKG-værdier defineret som gennemsnittet af de tredobbelte EKG'er

   • QTcF-interval ved screening < 450 msek (QT-interval ved hjælp af Fridericias korrektion)
   • Gennemsnitlig hvilepuls 50-90 bpm (bestemt ud fra EKG) Indikation af behandling med hormonbehandling og hypofraktioneret strålebehandling;
8. Patienter, der har kendskab til informationsarket og har underskrevet det informerede samtykke;
9. Patienter dækket af sygesikring.
10. Skal kunne sluge ribociclib;
11. Forsøgspersoner skal være i stand til at kommunikere med investigator og overholde kravene i undersøgelsesprocedurerne;
12. Skal være villig til at forblive på det kliniske sted som krævet af protokollen.

Eksklusionskriterier

1. Patient kvalificeret til resektionskirurgi efter 3 cyklusser med Ribociclib;
2. Patient egnet til neoadjuverende kemoterapi;
3. Samtidig bilateral brystkræft;
4. Kendt yderligere malignitet. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling;
5. Kontraindikation for hormonbehandling, Ribobociblib eller strålebehandling;

6. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen: (f.eks. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktiv ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.)

   • Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:
   • Anamnese med dokumenteret myokardieinfarkt (MI), angina pectoris, symptomatisk pericarditis eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder før studiestart
   • Dokumenteret kardiomyopati
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
   • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
   • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypocalcæmi, hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, historie med hjertesvigt eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi
   • Samtidig medicin(er) med kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres eller erstattes af sikker alternativ medicin (f.
   • Manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet
   • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blokering, Mobitz type II og tredje grads AV-blok)
   • Systolisk blodtryk (SBP) >160 eller
7. Svær demens;
8. Patienter ude af stand til at udtrykke deres samtykke;

9. Sårbare personer som defineret i artikel L1121-5 - 8:

   1. Gravide kvinder, fødende kvinder eller ammende mødre, personer, der er berøvet deres frihed ved retslig eller administrativ afgørelse, personer, der er indlagt uden deres samtykke i henhold til artikel L. 3212-1 og L. 3213-1, og som ikke er omfattet af bestemmelserne i artikel L. 1121-8;
   2. Personer, der er indlagt på en social- eller sundhedsfacilitet af andre årsager end forskning;
   3. Voksne, der er underlagt en retsbeskyttelsesordre eller ude af stand til at give deres samtykke.
10. Samtidig optagelse i et andet klinisk forsøg ved hjælp af en forsøgsbehandling mod kræft.