Ribociclib (LEE011) i præoperative gliom- og meningiompatienter

Inklusionskriterier

• Én tidligere resektion af histologisk diagnosticeret World Health Organization (WHO) grad III eller IV gliom eller WHO grad II eller III meningeom.
• MR-evidens for sygdomsgentagelse
• For gliomer skal arkivvæv demonstrere: (a) RB-positivitet på immunhistokemi ELLER ingen RB-mutationer på næste-gen-sekventering (NGS), (b) Kromosom 9p21.3 deletion på FISH ELLER CDKN2A/B/C-tab på array CGH ELLER CDK4 /6 eller CCND1/2 amplifikation på array CGH.
• For meningeom viser arkivvæv meget (a) RB-positivitet på immunhistokemi ELLER ingen RB-mutationer på næste-gen-sekventering (NGS).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2
• Patienter ≥ 18 år
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (personligt eller af den juridisk autoriserede repræsentant, hvis det er relevant).
• Patienten har frivilligt accepteret at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke (personligt eller via juridisk autoriserede repræsentanter, og samtykke, hvis det er relevant).

(Skriftligt informeret samtykke til protokollen skal indhentes før eventuelle screeningsprocedurer. Hvis samtykke ikke kan udtrykkes skriftligt, skal det formelt dokumenteres og bevidnes, ideelt set via et uafhængigt betroet vidne.)

• Patienterne skal være kommet sig fra alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til ≤ grad 2 (CTCAE v 4.03), forudsat at samtidig medicin gives før påbegyndelse af behandling med ribociclib. Undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci får lov til at komme ind i behandlingen.

• Følgende laboratoriekriterier er opfyldt:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Blodplader ≥100 x 10^9/L
  • Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium og natrium inden for normale grænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin.
  • INR ≤1,5
  • Serumkreatinin < 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
  • I fravær af levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN.
• Serum total bilirubin < ULN eller < 3,0 x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.

• Patient med tilgængeligt standard 12-aflednings-EKG med følgende parametre ved screening (defineret som gennemsnittet af EKG'erne):

  • QTcF-interval ved screening < 450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion)
  • Hvilepuls 50-90 slag/min
• Skal kunne sluge ribociclib kapsler/tabletter
• Hvis patienten får tamoxifen eller toremifen, er en udvaskningsperiode på 5 halveringstider påkrævet før indskrivning

Ekskluderingskriterier:

• Arkivvæv ikke tilgængeligt til forskningsbrug.
• Arkivtumor ikke Rb-positiv status
• Ingen forudgående strålebehandling
• Komorbide tilstand(er), der efter investigatorens vurdering forhindrer sikker kirurgisk behandling
• Aktiv infektion eller feber > 38,5°C
• Patienter med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ribociclib
• Patienter med kendt overfølsomhed over for jordnødder, soja eller laktose
• Tidligere behandling med ribociclib.
• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft.
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Anamnese med HIV-infektion (test ikke obligatorisk).
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen.

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormiteter.

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 6 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
  • Klinisk signifikante hjertearytmier (f. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højkvalitets AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok)
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
  • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypokalæmi eller hypomagnesiæmi, hjertesvigt i anamnesen eller klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
  • Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres (inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet) eller erstattes af sikker alternativ medicin
  • Manglende evne til at bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjælp af Fridericias korrektion)
  • Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg ved screening

• Modtager i øjeblikket nogen af ​​følgende medikamenter og kan ikke seponeres 7 dage før start af studiemedicin:

  • Kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pomelo/pummeloer, stjernefrugt, granatæbler eller granatæblejuice og Sevilla-appelsiner
  • som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5
  • Naturlægemidler/medicin, kosttilskud kendt som stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 eller dem med kendt risiko for QT-forlængelse. (Inkluderer ikke Ca, Mg, Vit D eller KCl kosttilskud).
• Modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
• Deltagelse i et tidligere forsøgsstudie inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
• Større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig over større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som større operation).
• Er ikke kommet sig over alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til NCI-CTCAE version 4.03 Grad <1 (undtagelse fra dette kriterium: patienter med grad 1 taxan-induceret neuropati, enhver grad af alopeci, amenoré eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigators skøn får lov til at deltage i undersøgelsen).
• Child-Pugh score B eller C.
• Anamnese med manglende overholdelse af medicinsk regime.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil graviditetens ophør, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.]

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening) med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet. For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne.
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
  • I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling.
  • Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion.
• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i 21 dage efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.