Fase 1, sundt individ, sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetisk undersøgelse af mGlu5 NAM HTL0014242

Inklusionskriterier:

1. Raske mænd eller kvinder af enhver race, mellem 18 og 55 år, inklusive.
2. Kropsmasseindeks mellem 18,0 og 30,0 kg/m2 inklusive, med en kropsvægt på mindst 50,0 kg.
3. Ved god fysisk og mental sundhed, inklusive ingen klinisk signifikante fund fra sygehistorien, fysisk undersøgelse, psykiatrisk undersøgelse, 12-aflednings EKG, målinger af vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hæmolytisk hyperbilirubinæmi [f.eks. mistanke om Gilberts syndrom baseret på total og direkte bilirubin] er ikke acceptabelt) ved screening eller check-in som vurderet af investigator (eller udpeget).
4. Kvinder, der ikke er gravide eller ammende, og kvinder i den fødedygtige alder og mænd vil acceptere at bruge prævention.
5. Har kliniske laboratorietestresultater inden for testlaboratoriets referenceintervaller, med undtagelse af resultater uden for referenceintervallerne, som ikke vurderes klinisk signifikant af investigator (eller udpeget) ved screening og check-in.
6. Har liggende blodtryk og puls inden for følgende områder efter 5 minutters hvile: systolisk blodtryk 90 til 140 mmHg, diastolisk blodtryk 40 til 90 mmHg og pulsfrekvens 45 til 90 bpm.
7. Er i stand til at forstå og villig til at underskrive en ICF og overholde studierestriktioner.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eller nuværende historie med enhver mental, adfærdsmæssig eller neuroudviklingsmæssig lidelse som defineret af den tiende revision af International Classification of Diseases (ICD-10)16, herunder, men ikke begrænset til, diagnoser af: organiske, herunder symptomatiske, mentale lidelser (F00) -F09); psykiske og adfærdsmæssige forstyrrelser på grund af brug af psykoaktive stoffer (F10-F19); skizofreni, skizotypiske og vrangforestillinger (F20-F29); humør [affektive] lidelser (F30-F39); neurotiske, stress-relaterede og somatoforme lidelser (F40-F48); forstyrrelser i voksen personlighed og adfærd (F60-F69).
2. Betydelig historie eller klinisk manifestation af enhver metabolisk, allergisk, dermatologisk, hepatisk, nyre-, hæmatologisk, pulmonal, gastrointestinal, neurologisk, respiratorisk eller endokrin lidelse, som bestemt af investigator (eller udpeget).
3. Aktiv eller historie med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, herunder hypertension, angina, iskæmisk hjertesygdom, forbigående iskæmiske anfald, bundtgrenblok, tegn på myokardieiskæmi, slagtilfælde og perifer arteriel sygdom, der er tilstrækkelig til at forårsage symptomer og/eller kræve behandling for at opretholde stabil status .
4. Anamnese med betydelig overfølsomhed, intolerance eller allergi over for enhver lægemiddelforbindelse, mad eller andet stof, medmindre det er godkendt af efterforskeren (eller den udpegede).
5. Aktiv neoplastisk sygdom eller anamnese med enhver neoplastisk sygdom inden for 5 år efter screening (undtagen basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, der er blevet definitivt behandlet med standardomsorg).
6. Aktiv infektion (f.eks. sepsis, lungebetændelse, byld) eller en alvorlig infektion (f.eks. resulterer i hospitalsindlæggelse eller kræver parenteral antibiotikabehandling) inden for 6 uger før dosering.
7. Anamnese med mave- eller tarmkirurgi eller resektion, der potentielt ville ændre absorption og/eller udskillelse af oralt administrerede lægemidler (ukompliceret blindtarmsoperation og reparation af brok vil være tilladt).

8. Enhver af følgende ved screening og/eller foruddosis:

   1. QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) >450 ms bekræftet ved gentagen måling
   2. QRS-varighed >110 ms bekræftet ved gentagen måling
   3. PR-interval >220 ms bekræftet ved gentagen måling
   4. resultater, som ville gøre QTc-målinger vanskelige eller QTc-data ufortolkelige
   5. historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointe (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
9. Historie med alkoholisme eller stof-/kemikaliemisbrug.
10. Alkoholforbrug på >14 enheder (kvinder) og >21 enheder (mænd) om ugen. En enhed alkohol svarer til ½ pint (285 mL) øl eller pilsner, 1 glas (125 mL) vin eller 1/6 gille (25 mL) spiritus.
11. Positivt resultat af alkoholudåndingstest eller positiv urinmedicinsk screening, inklusive cotinin (bekræftet ved gentagelse) ved screening eller check-in.
12. Positivt hepatitispanel og/eller positiv human immundefektvirustest.

13. Enhver af følgende hæmatologiske værdier ved screening eller check-in, bekræftet ved 1 gentagelse om nødvendigt:

    1. hæmoglobin <11 g/dL for kvinder og <12 g/dL for mænd
    2. absolut neutrofiltal <1,5 × 109/L (<1500/µL).

14. Nyre- eller leverinsufficiens ved screening eller check-in defineret som bekræftet ved 1 gentagelse om nødvendigt:

    1. serum kreatinin ≥135 µmol/L
    2. ALT og/eller ASAT ≥2 × ULN
    3. ALP og/eller total bilirubin >1,5 × ULN (en isoleret total bilirubin >1,5 × ULN er acceptabel, hvis total bilirubin er fraktioneret, og direkte bilirubin er <35%).
15. Deltagelse i en klinisk undersøgelse, der involverer administration af et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) eller medicinsk udstyr inden for de sidste 90 dage eller 5 halveringstider af forsøgsmedicinen, alt efter hvad der er længst, før dosering.
16. Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter, der vides at ændre lægemiddelabsorption, metabolisme eller eliminationsprocesser, inklusive perikon, inden for 30 dage før dosering.
17. Brug eller har til hensigt at bruge receptpligtig medicin/produkter inden for 14 dage eller 5 halveringstider af medicinen/produktet, alt efter hvad der er længst, før check-in (hormonerstatningsterapi, orale, implanterbare, transdermale, injicerbare eller intrauterine præventionsmidler er acceptable ).
18. Brug eller har til hensigt at bruge enhver ikke-receptpligtig medicin/produkter, herunder vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/plante-afledte præparater inden for 14 dage før check-in.
19. Brug eller har til hensigt at bruge medicin/produkter med langsom frigivelse, der anses for stadig at være aktive inden for 14 dage før check-in.
20. Modtaget levende svækket vaccination inden for 6 uger før screening eller har til hensigt at modtage en sådan vaccination under undersøgelsen.
21. Brug af tobak eller nikotinholdige produkter (herunder, men ikke begrænset til; cigaretter, elektroniske cigaretter, piber, cigarer, tyggetobak, nikotinplaster eller nikotintyggegummi) inden for 6 måneder før check-in og manglende evne til at afholde sig fra nikotinholdigt produkter indtil opfølgningsbesøget.
22. Modtagelse af blodprodukter senest 2 måneder før check-in.
23. Donation af blod (>400 ml) eller tilsvarende blodtab (>350 ml) fra 3 måneder før screening, plasmadonation fra 2 uger før screening eller blodpladedonation fra 6 uger før screening.
24. Dårlig perifer venøs adgang.
25. Indtagelse af koffeinholdige fødevarer og drikkevarer inden for 72 timer efter screening eller er ude af stand til at afholde sig fra koffeinholdige fødevarer og drikkevarer fra 7 dage før check-in indtil udskrivelse.
26. Indtagelse af fødevarer eller drikkevarer, der ændrer CYP1A2-aktivitet, f.eks. grillmad eller korsblomstrede grøntsager, såsom broccoli og blomkål, inden for 14 dage før check-in (en liste over forbudte fødevarer vil blive givet til forsøgspersoner).
27. Indtagelse af mad eller drikkevarer, der indeholder appelsiner, grapefrugt eller valmuefrø af Sevilla-typen inden for 7 dage før check-in.
28. Har tidligere gennemført eller trukket sig fra denne undersøgelse og har tidligere modtaget IMP.
29. Forsøgspersoner, som efter investigator (eller udpegede; herunder input fra forsøgspersoners praktiserende læge, alt efter hvad der er relevant), ikke bør deltage i denne undersøgelse.