Fase 1, friskt individ, sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetisk studie av mGlu5 NAM HTL0014242

Inklusjonskriterier:

1. Friske menn eller kvinner uansett rase, mellom 18 og 55 år, inkludert.
2. Kroppsmasseindeks mellom 18,0 og 30,0 kg/m2, inklusive, med en kroppsvekt på minst 50,0 kg.
3. Ved god fysisk og mental helse, inkludert ingen klinisk signifikante funn fra sykehistorien, fysisk undersøkelse, psykiatrisk undersøkelse, 12 avlednings-EKG, målinger av vitale tegn og kliniske laboratorieevalueringer (medfødt ikke-hemolytisk hyperbilirubinemi [f.eks. mistanke om Gilberts syndrom basert på total og direkte bilirubin] er ikke akseptabelt) ved screening eller innsjekking som vurdert av etterforskeren (eller utpekt).
4. Kvinner som ikke er gravide eller ammende, og kvinner i fertil alder og menn vil godta å bruke prevensjon.
5. Har kliniske laboratorietestresultater innenfor testlaboratoriets referanseområder, med unntak av resultater utenfor referanseområdene som vurderes som ikke klinisk signifikante av etterforskeren (eller utpekt) ved screening og innsjekking.
6. Har liggende blodtrykk og puls innenfor følgende områder etter 5 minutters hvile: systolisk blodtrykk 90 til 140 mmHg, diastolisk blodtrykk 40 til 90 mmHg, og pulsfrekvens 45 til 90 bpm.
7. Evne til å forstå og villig til å signere en ICF og overholde studierestriksjonene.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eller nåværende historie med psykiske, atferdsmessige eller nevroutviklingsforstyrrelser som definert av den tiende revisjonen av International Classification of Diseases (ICD-10)16 inkludert, men ikke begrenset til, diagnoser av: organiske, inkludert symptomatiske, psykiske lidelser (F00) -F09); psykiske og atferdsforstyrrelser på grunn av bruk av psykoaktive stoffer (F10-F19); schizofreni, schizotypiske og vrangforestillinger (F20-F29); stemningslidelser (F30-F39); nevrotiske, stressrelaterte og somatoforme lidelser (F40-F48); forstyrrelser i voksen personlighet og atferd (F60-F69).
2. Betydelig historie eller klinisk manifestasjon av enhver metabolsk, allergisk, dermatologisk, hepatisk, nyre-, hematologisk, pulmonal, gastrointestinal, nevrologisk, respiratorisk eller endokrin lidelse, som bestemt av etterforskeren (eller den utpekte).
3. Aktiv eller historie med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom, inkludert hypertensjon, angina, iskemisk hjertesykdom, forbigående iskemiske angrep, grenblokk, tegn på myokardiskemi, hjerneslag og perifer arteriell sykdom som er tilstrekkelig til å forårsake symptomer og/eller kreve behandling for å opprettholde stabil status .
4. Anamnese med betydelig overfølsomhet, intoleranse eller allergi mot en hvilken som helst medikamentforbindelse, mat eller annet stoff, med mindre det er godkjent av etterforskeren (eller utpekt).
5. Aktiv neoplastisk sykdom eller historie med en hvilken som helst neoplastisk sykdom innen 5 år etter screening (bortsett fra basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ som definitivt har blitt behandlet med standard omsorg).
6. Aktiv infeksjon (f.eks. sepsis, lungebetennelse, abscess) eller en alvorlig infeksjon (f.eks. resulterer i sykehusinnleggelse eller krever parenteral antibiotikabehandling) innen 6 uker før dosering.
7. Anamnese med mage- eller tarmkirurgi eller reseksjon som potensielt kan endre absorpsjon og/eller utskillelse av oralt administrerte legemidler (ukomplisert blindtarmsoperasjon og brokkreparasjon vil være tillatt).

8. Noen av følgende ved screening og/eller forhåndsdosering:

   1. QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias metode (QTcF) >450 ms bekreftet ved gjentatt måling
   2. QRS-varighet >110 ms bekreftet ved gjentatt måling
   3. PR-intervall >220 ms bekreftet ved gjentatt måling
   4. funn som ville gjøre QTc-målinger vanskelige eller QTc-data utolkbare
   5. historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointe (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
9. Historie med alkoholisme eller narkotika/kjemisk misbruk.
10. Alkoholforbruk på >14 enheter (kvinner) og >21 enheter (menn) per uke. Én enhet alkohol tilsvarer ½ halvliter (285 ml) øl eller pils, 1 glass (125 ml) vin eller 1/6 gjelle (25 ml) brennevin.
11. Positivt resultat av alkoholpustetest eller positiv undersøkelse av urinmedisin, inkludert kotinin (bekreftet ved gjentakelse) ved screening eller innsjekking.
12. Positivt hepatittpanel og/eller positiv test for humant immunsviktvirus.

13. Enhver av følgende hematologiverdier ved screening eller innsjekking, bekreftet med 1 repetisjon om nødvendig:

    1. hemoglobin <11 g/dL for kvinner og <12 g/dL for menn
    2. absolutt nøytrofiltall <1,5 × 109/L (<1500/µL).

14. Nedsatt nyre- eller leverfunksjon ved screening eller innsjekking definert som, bekreftet med 1 repetisjon om nødvendig:

    1. serumkreatinin ≥135 µmol/L
    2. ALAT og/eller ASAT ≥2 × ULN
    3. ALP og/eller total bilirubin >1,5 × ULN (et isolert totalbilirubin >1,5 × ULN er akseptabelt hvis total bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin er <35%).
15. Deltakelse i en klinisk studie som involverer administrering av et undersøkelsesmiddel (ny kjemisk enhet) eller medisinsk utstyr innen de siste 90 dagene eller 5 halveringstider av undersøkelsesmedisinen, avhengig av hva som er lengst, før dosering.
16. Bruk eller har til hensikt å bruke medisiner/produkter som er kjent for å endre legemiddelabsorpsjon, metabolisme eller eliminasjonsprosesser, inkludert johannesurt, innen 30 dager før dosering.
17. Bruk eller har til hensikt å bruke reseptbelagte medisiner/produkter innen 14 dager eller 5 halveringstider av medisinen/produktet, avhengig av hva som er lengst, før innsjekking (hormonerstatningsterapi, orale, implanterbare, transdermale, injiserbare eller intrauterine prevensjonsmidler er akseptable ).
18. Bruk eller har til hensikt å bruke reseptfrie medisiner/produkter, inkludert vitaminer, mineraler og fytoterapeutiske/urte-/planteavledede preparater innen 14 dager før innsjekking.
19. Bruk eller har til hensikt å bruke medisiner/produkter som anses å fortsatt være aktive innen 14 dager før innsjekking.
20. Mottok levende svekket vaksinasjon innen 6 uker før screening eller har til hensikt å motta en slik vaksinasjon under studien.
21. Bruk av tobakk eller nikotinholdige produkter (inkludert, men ikke begrenset til; sigaretter, elektroniske sigaretter, piper, sigarer, tyggetobakk, nikotinplaster eller nikotintyggegummi) innen 6 måneder før innsjekking og manglende evne til å avstå fra nikotinholdig produkter frem til oppfølgingsbesøket.
22. Mottak av blodprodukter innen 2 måneder før innsjekking.
23. Donasjon av blod (>400 ml) eller tilsvarende blodtap (>350 ml) fra 3 måneder før screening, plasmadonasjon fra 2 uker før screening, eller blodplatedonasjon fra 6 uker før screening.
24. Dårlig perifer venøs tilgang.
25. Inntak av koffeinholdige matvarer og drikkevarer innen 72 timer etter screening eller er ute av stand til å avstå fra koffeinholdige matvarer og drikkevarer fra 7 dager før innsjekking til utskrivning.
26. Inntak av mat eller drikke som endrer CYP1A2-aktiviteten, f.eks. grillmat eller korsblomstrede grønnsaker, som brokkoli og blomkål, innen 14 dager før innsjekking (en liste over forbudte matvarer vil bli gitt til forsøkspersonene).
27. Inntak av mat eller drikke som inneholder Sevilla-type appelsiner, grapefrukt eller valmuefrø innen 7 dager før innsjekking.
28. Har tidligere fullført eller trukket seg fra denne studien, og har tidligere mottatt IMP.
29. Forsøkspersoner som etter etterforskerens (eller den som er utpekt; inkludert innspill fra forsøkspersonens allmennlege, etter behov) ikke bør delta i denne studien.