En dosiseskalering og -udvidelsesundersøgelse af TRX518 i kombination med cyclophosphamid plus avelumab i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Avancerede solide maligniteter i dosiseskalering, del 1 og 2:

  • Histologisk dokumenteret metastatisk eller lokalt fremskreden, uhelbredelig solid malignitet.
  • Mindst én tidligere linje af systemisk terapi for metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom.

• Avanceret tredobbelt negativ brystkræft (dosisudvidelse):

  • Histologisk bevist invasivt brystcarcinom med triple-negativ receptorstatus.
  • Mindst 1 men ikke mere end 2 tidligere kemoterapilinjer for metastatisk eller lokalt fremskreden sygdom.

• Avanceret hormonreceptorpositiv/endokrin-refraktær brystkræft (dosisudvidelse):

  • Histologisk dokumenteret invasivt brystkarcinom med hormonreceptor+, HER2-status.
  • Kun postmenopausale kvinder er berettigede. - Tidligere modtaget mindst 1 linje aromatasehæmmer ± cyclinafhængig kinase 4 og 6 (CDK4/6) hæmmerbehandling. Tidligere kombinationsbehandlinger af AI eller selektiv østrogenreceptornedbryder (SERD [fulvestrant]) ± CDK 4/6-hæmmer eller AI plus everolimus vil være tilladt. Op til 1 tidligere linje af systemisk kemoterapi for metastatisk sygdom er tilladt.

• Avanceret metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (dosisudvidelse):

  • Histologisk eller cytologisk bekræftet prostataadenokarcinom eller dårligt differentieret prostatakarcinom.
  • Kirurgisk eller medicinsk kastreret, med testosteronniveauer på < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Hvis en patient behandles med LHRH-agonister, skal denne behandling være påbegyndt mindst 4 uger før behandlingsstart og skal fortsættes gennem hele undersøgelsen.
  • Patienter skal have modtaget ≥1 androgenreceptor (AR) signalhæmmere og haft sygdomsprogression RECIST v1.1 efter ikke mere end 1 tidligere kemoterapi for mCRPC.

• Avanceret platin-resistent ovariecancer (dosisudvidelse):

  • Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk, fremskreden eller tilbagevendende platinresistent epitelial ovarie-, primær peritoneal- eller æggeledercancer.
  • Platinresistent ovariecancer defineret som sygdomsprogression efter et respons inden for 180 dage efter den sidste administrerede dosis platinbehandling. Patienter, der har manglende respons (SD) eller sygdomsprogression, mens de modtager den seneste platinbaserede behandling, er ikke kvalificerede.
  • Modtaget op til 3 linjer med systemisk terapi for platinfølsom sygdom, med det seneste regime platinholdigt, og ingen tidligere systemisk terapi for platin-resistent eller refraktær sygdom.

• Generel:

  • Tumorvæv til obligatoriske forbehandlings- og underbehandlingsbiopsier.
  • En eller flere tumorer, der kan måles på radiografisk billeddannelse defineret af RECIST 1.1.
  • Voksne patienter ≥18 år.
  • ECOG performance status (PS) score på 0 eller 1.
  • Forventet levetid på mindst 12 uger.
  • Sygdomsfri for aktiv anden/sekundær eller tidligere malignitet i ≥2 år, med undtagelse af aktuelt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller karcinom in-situ af livmoderhalsen eller brystet.
  • Acceptabel lever-, nyre-, hæmatologisk og koagulationsfunktion.

Ekskluderingskriterier:

• Hæmatologiske maligniteter eller myelomatose.

• For dosisudvidelseskohorterne er følgende kræftformer ikke tilladt:

  • Enhver af følgende rene histologier af kræft i æggestokkene: kimcelle, kønsstrengstroma, carcinosarkom eller sarkom.
  • Småcellet eller rent neuroendokrint prostatakarcinom, som endnu ikke er blevet behandlet med mindst én linje platinbaseret kemoterapi (prostataadenokarcinom med immunhistokemisk neuroendokrin differentiering, men uden histologiske småceller, der er naive over for platinbaseret kemoterapi, vil være tilladt).
  • Inflammatorisk brystkræft.
• New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller ustabil arytmi.

• Hjertefunktion:

  • Kendt ejektionsfraktion på <50 % ved gated radionuklidundersøgelse (f.eks. multi-gated acquisition scan);
  • Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) >470 msek (kvinde) eller >450 msek (mand) eller historie med medfødt langt QT-syndrom;
  • Enhver EKG-abnormitet, inklusive perikarditis, som efter investigators mening ville udelukke sikker deltagelse i undersøgelsen.
• Aktive, ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner inden for 7 dage efter studiestart, der kræver systemisk terapi.
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år. Erstatningsterapi (thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

• Kendt klinisk vigtig åndedrætsnedsættelse.

  • Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis.
  • Anamnese med interstitiel lungesygdom.
• Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser, såsom perforation, gastrointestinal blødning eller divertikulitis.
• Kendt for at være human immundefektvirus (HIV) positiv eller have hepatitis B overfladeantigen (HBSAg) eller hepatitis C antistoffer (HCAb), medmindre hepatitis C virus (HCV) RNA er uopdaget/negativ.
• Historie om større organtransplantationer (dvs. hjerte, lunger, lever og nyre).
• Historie om en allogen knoglemarvstransplantation.
• Anamnese med en autolog knoglemarvstransplantation inden for 90 dage efter studiestart.
• Symptomatisk malignitet eller metastaser i centralnervesystemet (CNS). Patienter med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at deres sygdom er radiografisk stabil, asymptomatisk, og de ikke i øjeblikket får kortikosteroider og/eller antikonvulsiva. Stråling skal være afsluttet mindst 14 dage før studiestart. Screening af asymptomatiske patienter uden en historie med CNS-metastaser er ikke påkrævet.
• Alvorlig ikke-malign sygdom, der kan kompromittere protokolmål efter investigator og/eller sponsor.
• Gravide eller ammende kvinder.