Un estudio de aumento y expansión de dosis de TRX518 en combinación con ciclofosfamida más avelumab en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Neoplasias malignas sólidas avanzadas en la escalada de dosis Partes 1 y 2:

  • Neoplasia sólida incurable metastásica o localmente avanzada documentada histológicamente.
  • Al menos una línea previa de terapia sistémica para enfermedad metastásica o localmente avanzada.

• Cáncer de mama triple negativo avanzado (expansión de dosis):

  • Carcinoma de mama invasivo probado histológicamente con estado de receptor triple negativo.
  • Al menos 1 pero no más de 2 líneas previas de quimioterapia para enfermedad metastásica o localmente avanzada.

• Cáncer de mama con receptor hormonal positivo/refractario endocrino avanzado (expansión de dosis):

  • Carcinoma de mama invasivo comprobado histológicamente con receptor hormonal+, estado HER2-.
  • Solo las mujeres posmenopáusicas son elegibles. - Recibió previamente al menos 1 línea de inhibidor de la aromatasa ± cinasa dependiente de ciclina 4 y 6 (CDK4/6) terapia con inhibidores. Se permitirán terapias combinadas previas de IA o degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD [fulvestrant]) ± inhibidor de CDK 4/6 o IA más everolimus. Se permite hasta 1 línea previa de quimioterapia sistémica para la enfermedad metastásica.

• Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico avanzado (expansión de dosis):

  • Adenocarcinoma de próstata o carcinoma poco diferenciado de próstata confirmado histológica o citológicamente.
  • Castrado quirúrgica o médicamente, con niveles de testosterona de < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Si un paciente está siendo tratado con agonistas de la LHRH, esta terapia debe haberse iniciado al menos 4 semanas antes del comienzo del tratamiento y debe continuar durante todo el estudio.
  • Los pacientes deben haber recibido ≥1 inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos (AR) y haber tenido una progresión de la enfermedad RECIST v1.1 después de no más de 1 quimioterapia previa para mCRPC.

• Cáncer de ovario avanzado resistente al platino (expansión de dosis):

  • Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer epitelial de ovario, peritoneal primario o de las trompas de Falopio metastásico, avanzado o recurrente resistente al platino.
  • El cáncer de ovario resistente al platino se define como la progresión de la enfermedad luego de una respuesta dentro de los 180 días posteriores a la última dosis administrada de terapia con platino. Los pacientes que tienen falta de respuesta (SD) o progresión de la enfermedad mientras reciben la terapia basada en platino más reciente no son elegibles.
  • Recibió hasta 3 líneas de terapia sistémica para la enfermedad sensible al platino, con el régimen más reciente que contenía platino y ninguna terapia sistémica previa para la enfermedad refractaria o resistente al platino.

• General:

  • Tejido tumoral para biopsias obligatorias previas al tratamiento y durante el tratamiento.
  • Uno o más tumores medibles en imágenes radiográficas definidas por RECIST 1.1.
  • Pacientes adultos ≥18 años de edad.
  • Puntuación del estado funcional (PS) de ECOG de 0 o 1.
  • Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
  • Sin enfermedad de neoplasias malignas segundas/secundarias o previas activas durante ≥2 años, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino o mama tratado actualmente.
  • Función hepática, renal, hematológica y de coagulación aceptable.

Criterio de exclusión:

• Neoplasias malignas hematológicas o mieloma múltiple.

• Para las cohortes de expansión de dosis, no se permiten los siguientes tipos de cáncer:

  • Cualquiera de las siguientes histologías puras de cáncer de ovario: células germinales, estroma del cordón sexual, carcinosarcoma o sarcoma.
  • Carcinoma de próstata neuroendocrino de células pequeñas o puro que aún no ha sido tratado con al menos una línea de quimioterapia basada en platino (se permitirá el adenocarcinoma de próstata con diferenciación neuroendocrina inmunohistoquímica pero sin histológica de células pequeñas que no haya recibido quimioterapia basada en platino).
  • Cáncer de mama inflamatorio.
• Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia inestable.

• Función cardíaca:

  • Fracción de eyección conocida de <50 % mediante un estudio de radionúclidos sincronizado (p. ej., escaneo de adquisición de múltiples sincronizados);
  • Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) >470 mseg (mujeres) o >450 mseg (hombres), o antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito;
  • Cualquier anormalidad en el ECG, incluida la pericarditis, que, en opinión del investigador, impediría una participación segura en el estudio.
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio que requieren terapia sistémica.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo (tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Insuficiencia respiratoria clínicamente importante conocida.

  • Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
  • Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Trastornos gastrointestinales clínicamente significativos, como perforación, hemorragia gastrointestinal o diverticulitis.
• Se sabe que es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tiene antígeno de superficie de la hepatitis B (HBSAg) o anticuerpos contra la hepatitis C (HCAb), a menos que el ARN del virus de la hepatitis C (VHC) no se detecte o sea negativo.
• Antecedentes de trasplante de órganos importantes (es decir, corazón, pulmones, hígado y riñón).
• Antecedentes de un alotrasplante de médula ósea.
• Antecedentes de un trasplante autólogo de médula ósea dentro de los 90 días anteriores al ingreso al estudio.
• Neoplasia maligna o metástasis sintomática del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que su enfermedad sea estable radiográficamente, asintomática y que actualmente no estén recibiendo corticosteroides y/o anticonvulsivos. La radiación debe haberse completado al menos 14 días antes del ingreso al estudio. No se requiere la detección de pacientes asintomáticos sin antecedentes de metástasis en el SNC.
• Enfermedad grave no maligna que pueda comprometer los objetivos del protocolo a juicio del Investigador y/o del Promotor.
• Mujeres embarazadas o lactantes.