Um estudo de escalonamento e expansão de dose de TRX518 em combinação com ciclofosfamida mais avelumabe em tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Malignidades Sólidas Avançadas em Dose Escalation Partes 1 e 2:

  • Malignidade sólida incurável metastática ou localmente avançada documentada histologicamente.
  • Pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica para doença metastática ou localmente avançada.

• Câncer de mama triplo negativo avançado (expansão de dose):

  • Carcinoma de mama invasivo comprovado histologicamente com status de receptor triplo negativo.
  • Pelo menos 1, mas não mais do que 2 linhas anteriores de quimioterapia para doença metastática ou localmente avançada.

• Câncer de Mama Receptor Hormonal Avançado Positivo/Refratário Endócrino (Expansão de Dose):

  • Carcinoma de mama invasivo comprovado histologicamente com receptor hormonal+, status HER2-.
  • Apenas mulheres na pós-menopausa são elegíveis. - Recebeu anteriormente pelo menos 1 linha de terapia com inibidor de aromatase ± quinase dependente de ciclina 4 e 6 (CDK4/6). Serão permitidas terapias combinadas prévias de IA ou degradador seletivo de receptores de estrogênio (SERD [fulvestrant]) ± inibidor de CDK 4/6 ou IA mais everolimo. Até 1 linha prévia de quimioterapia sistêmica para doença metastática é permitida.

• Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração Avançado (Expansão de Dose):

  • Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente ou citologicamente ou carcinoma pouco diferenciado da próstata.
  • Castrados cirurgicamente ou clinicamente, com níveis de testosterona < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Se um paciente estiver sendo tratado com agonistas de LHRH, esta terapia deve ter sido iniciada pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento e deve ser continuada durante todo o estudo.
  • Os pacientes devem ter recebido ≥1 inibidores de sinalização do receptor de androgênio (AR) e tiveram progressão da doença RECIST v1.1 após não mais do que 1 quimioterapia anterior para mCRPC.

• Câncer de ovário avançado resistente à platina (expansão de dose):

  • Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de câncer metastático, avançado ou recorrente de ovário epitelial resistente à platina, peritoneal primário ou câncer de tuba uterina.
  • Câncer de ovário resistente à platina definido como progressão da doença após uma resposta dentro de 180 dias após a última dose administrada de terapia com platina. Os pacientes que apresentam falta de resposta (SD) ou progressão da doença enquanto recebem a terapia à base de platina mais recente não são elegíveis.
  • Recebeu até 3 linhas de terapia sistêmica para doença sensível à platina, com o regime mais recente contendo platina e nenhuma terapia sistêmica anterior para doença refratária ou resistente à platina.

• Em geral:

  • Tecido tumoral para biópsias obrigatórias pré-tratamento e durante o tratamento.
  • Um ou mais tumores mensuráveis ​​em imagens radiográficas definidas pelo RECIST 1.1.
  • Pacientes adultos ≥18 anos de idade.
  • Pontuação de status de desempenho (PS) ECOG de 0 ou 1.
  • Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
  • Livre de doença de malignidades secundárias/secundárias ou prévias ativas por ≥2 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele atualmente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama.
  • Função hepática, renal, hematológica e de coagulação aceitável.

Critério de exclusão:

• Malignidades hematológicas ou mieloma múltiplo.

• Para as coortes de Expansão de Dose, os seguintes cânceres não são permitidos:

  • Qualquer uma das seguintes histologias puras de câncer de ovário: células germinativas, estroma do cordão sexual, carcinossarcoma ou sarcoma.
  • Carcinoma de próstata de pequenas células ou neuroendócrino puro que ainda não foi tratado com pelo menos uma linha de quimioterapia à base de platina (adenocarcinoma de próstata com diferenciação neuroendócrina imuno-histoquímica, mas sem pequenas células histológicas virgens de quimioterapia à base de platina será permitido).
  • Câncer de mama inflamatório.
• Doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou arritmia instável.

• Função cardíaca:

  • Fração de ejeção conhecida de <50% por estudo de radionuclídeo fechado (por exemplo, varredura de aquisição múltipla);
  • Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) >470 ms (mulher) ou >450 ms (homem) ou história de síndrome congênita do QT longo;
  • Qualquer anormalidade de ECG, incluindo pericardite, que na opinião do investigador, impediria a participação segura no estudo.
• Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e não controladas dentro de 7 dias após a entrada no estudo que requerem terapia sistêmica.
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos. A terapia de reposição (tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

• Comprometimento respiratório clinicamente importante conhecido.

  • História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou pneumonite atual.
  • História de doença pulmonar intersticial.
• Distúrbios gastrointestinais clinicamente significativos, como perfuração, sangramento gastrointestinal ou diverticulite.
• Conhecido por ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou ter antígeno de superfície da hepatite B (HBSAg) ou anticorpos contra a hepatite C (HCAb), a menos que o RNA do vírus da hepatite C (HCV) não seja detectado/negativo.
• Histórico de transplante de órgãos importantes (ou seja, coração, pulmões, fígado e rim).
• História de transplante alogênico de medula óssea.
• Histórico de transplante autólogo de medula óssea até 90 dias após a entrada no estudo.
• Malignidade ou metástase sintomática do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que sua doença seja radiograficamente estável, assintomática e não estejam recebendo corticosteroides e/ou anticonvulsivantes. A radiação deve ter sido concluída pelo menos 14 dias antes da entrada no estudo. A triagem de pacientes assintomáticos sem história de metástases no SNC não é necessária.
• Doença não maligna grave que pode comprometer os objetivos do protocolo na opinião do Investigador e/ou do Patrocinador.
• Mulheres grávidas ou amamentando.