Uno studio sull'aumento e l'espansione della dose di TRX518 in combinazione con ciclofosfamide più Avelumab nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Neoplasie solide avanzate nell'escalation della dose, parti 1 e 2:

  • Malignità solida incurabile, metastatica o localmente avanzata, documentata istologicamente.
  • Almeno una precedente linea di terapia sistemica per malattia metastatica o localmente avanzata.

• Cancro al seno triplo negativo avanzato (espansione della dose):

  • Carcinoma mammario invasivo istologicamente provato con stato del recettore triplo negativo.
  • Almeno 1 ma non più di 2 precedenti linee di chemioterapia per malattia metastatica o localmente avanzata.

• Carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale/refrattario al sistema endocrino (espansione della dose):

  • Carcinoma mammario invasivo istologicamente provato con recettore ormonale +, stato HER2-.
  • Sono ammissibili solo le donne in postmenopausa. - Precedentemente ricevuto almeno 1 linea di terapia con inibitore dell'aromatasi ± ciclina dipendente chinasi 4 e 6 (CDK4/6). Saranno consentite precedenti terapie combinate di AI o degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD [fulvestrant]) ± inibitore CDK 4/6 o AI più everolimus. È consentita fino a 1 linea precedente di chemioterapia sistemica per la malattia metastatica.

• Cancro alla prostata metastatico avanzato resistente alla castrazione (espansione della dose):

  • Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente o carcinoma della prostata scarsamente differenziato.
  • Castrato chirurgicamente o medicalmente, con livelli di testosterone < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Se un paziente è in trattamento con agonisti LHRH, questa terapia deve essere iniziata almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento e deve essere continuata per tutto lo studio.
  • I pazienti devono aver ricevuto ≥1 inibitori di segnalazione del recettore degli androgeni (AR) e aver avuto progressione della malattia RECIST v1.1 dopo non più di 1 precedente chemioterapia per mCRPC.

• Carcinoma ovarico resistente al platino avanzato (espansione della dose):

  • Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma ovarico epiteliale, peritoneale primario o delle tube di Falloppio metastatico, avanzato o ricorrente resistente al platino.
  • Carcinoma ovarico resistente al platino definito come progressione della malattia in seguito a una risposta entro 180 giorni dall'ultima dose somministrata di terapia a base di platino. I pazienti che presentano mancanza di risposta (DS) o progressione della malattia mentre ricevono la più recente terapia a base di platino non sono idonei.
  • Ricevuto fino a 3 linee di terapia sistemica per malattia sensibile al platino, con il regime più recente contenente platino e nessuna precedente terapia sistemica per malattia resistente o refrattaria al platino.

• Generale:

  • Tessuto tumorale per biopsie obbligatorie prima e durante il trattamento.
  • Uno o più tumori misurabili all'imaging radiografico definiti da RECIST 1.1.
  • Pazienti adulti di età ≥18 anni.
  • Punteggio ECOG performance status (PS) pari a 0 o 1.
  • Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
  • - Assenza di malattia da tumori maligni secondari/secondari o precedenti attivi da ≥2 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose attualmente trattato della pelle o del carcinoma in situ della cervice o della mammella.
  • Funzionalità epatica, renale, ematologica e della coagulazione accettabile.

Criteri di esclusione:

• Neoplasie ematologiche o mieloma multiplo.

• Per le coorti di espansione della dose non sono consentiti i seguenti tumori:

  • Una qualsiasi delle seguenti istologie pure di carcinoma ovarico: cellule germinali, stroma del cordone sessuale, carcinosarcoma o sarcoma.
  • Carcinoma della prostata a piccole cellule o neuroendocrino puro che non è stato ancora trattato con almeno una linea di chemioterapia a base di platino (sarà consentito adenocarcinoma prostatico con differenziazione neuroendocrina immunoistochimica ma senza piccole cellule istologiche naïve alla chemioterapia a base di platino).
  • Carcinoma mammario infiammatorio.
• Malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o aritmia instabile.

• Funzione cardiaca:

  • Frazione di eiezione nota <50% mediante studio radionuclide con gated (ad esempio, scansione di acquisizione multi-gated);
  • Intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) >470 msec (femmine) o >450 msec (maschi) o storia di sindrome congenita del QT lungo;
  • Qualsiasi anomalia dell'ECG, inclusa la pericardite, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio.
• Infezioni batteriche, virali o fungine attive, incontrollate entro 7 giorni dall'ingresso nello studio che richiedono una terapia sistemica.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni. La terapia sostitutiva (tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

• Compromissione respiratoria clinicamente importante nota.

  • Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
  • Storia di malattia polmonare interstiziale.
• Disturbi gastrointestinali clinicamente significativi, come perforazione, sanguinamento gastrointestinale o diverticolite.
• Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o avere l'antigene di superficie dell'epatite B (HBSAg) o gli anticorpi dell'epatite C (HCAb) a meno che l'RNA del virus dell'epatite C (HCV) non sia rilevato/negativo.
• Storia di trapianto di organi importanti (cioè cuore, polmoni, fegato e reni).
• Storia di un trapianto allogenico di midollo osseo.
• Storia di un trapianto di midollo osseo autologo entro 90 giorni dall'ingresso nello studio.
• Malignità o metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC). I pazienti con metastasi del SNC trattate sono eleggibili, a condizione che la loro malattia sia radiograficamente stabile, asintomatica e che non stiano attualmente ricevendo corticosteroidi e/o anticonvulsivanti. La radiazione deve essere stata completata almeno 14 giorni prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto lo screening di pazienti asintomatici senza una storia di metastasi del SNC.
• Grave malattia non maligna che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo il parere dello sperimentatore e/o dello sponsor.
• Donne incinte o che allattano.