Eine Dosiseskalations- und Expansionsstudie von TRX518 in Kombination mit Cyclophosphamid plus Avelumab bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Fortgeschrittene solide Malignome in Dosiseskalation Teil 1 und 2:

  • Histologisch dokumentierte metastasierte oder lokal fortgeschrittene, unheilbare solide Malignität.
  • Mindestens eine vorherige Linie der systemischen Therapie für metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankungen.

• Fortgeschrittener dreifach negativer Brustkrebs (Dosiserweiterung):

  • Histologisch gesichertes invasives Mammakarzinom mit triple-negativem Rezeptorstatus.
  • Mindestens 1, aber nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapielinien für metastasierte oder lokal fortgeschrittene Erkrankungen.

• Fortgeschrittener Hormonrezeptor-positiver/endokrin-refraktärer Brustkrebs (Dosiserweiterung):

  • Histologisch gesichertes invasives Mammakarzinom mit Hormonrezeptor+, HER2- Status.
  • Nur postmenopausale Frauen sind förderfähig. - Zuvor mindestens 1 Linie einer Aromataseinhibitor-± Cyclin-abhängigen Kinase 4- und 6 (CDK4/6)-Inhibitortherapie erhalten. Vorherige Kombinationstherapien von AI oder selektivem Östrogenrezeptorabbauer (SERD [Fulvestrant]) ± CDK 4/6-Inhibitor oder AI plus Everolimus sind zulässig. Bis zu 1 vorherige Linie einer systemischen Chemotherapie für metastasierende Erkrankungen ist erlaubt.

• Fortgeschrittener metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (Dosiserweiterung):

  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes Prostata-Adenokarzinom oder schlecht differenziertes Prostatakarzinom.
  • Chirurgisch oder medizinisch kastriert, mit Testosteronspiegeln von < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Wenn ein Patient mit LHRH-Agonisten behandelt wird, muss diese Therapie mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn begonnen und während der gesamten Studie fortgesetzt werden.
  • Die Patienten müssen ≥ 1 Androgenrezeptor (AR)-Signalweg-Inhibitoren erhalten haben und eine Krankheitsprogression RECIST v1.1 nach nicht mehr als 1 vorangegangener Chemotherapie für mCRPC aufweisen.

• Fortgeschrittener platinresistenter Eierstockkrebs (Dosiserweiterung):

  • Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von metastasiertem, fortgeschrittenem oder rezidivierendem platinresistentem epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs.
  • Platinresistenter Eierstockkrebs, definiert als Krankheitsprogression nach einem Ansprechen innerhalb von 180 Tagen nach der letzten verabreichten Dosis der Platintherapie. Patienten mit mangelndem Ansprechen (SD) oder Krankheitsprogression während der letzten platinbasierten Therapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • Erhalten von bis zu 3 systemischen Therapielinien für platinempfindliche Erkrankungen, wobei das jüngste Regime platinhaltig war, und keine vorherige systemische Therapie für platinresistente oder refraktäre Erkrankungen.

• Allgemein:

  • Tumorgewebe für obligatorische Vorbehandlungs- und Nachbehandlungsbiopsien.
  • Ein oder mehrere Tumore, die auf Röntgenbildern messbar sind, definiert durch RECIST 1.1.
  • Erwachsene Patienten ≥ 18 Jahre.
  • ECOG-Performance-Status (PS)-Score von 0 oder 1.
  • Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
  • Krankheitsfrei von aktiven sekundären/sekundären oder früheren Malignomen für ≥2 Jahre, mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.
  • Akzeptable Leber-, Nieren-, hämatologische und Gerinnungsfunktion.

Ausschlusskriterien:

• Hämatologische Malignome oder multiples Myelom.

• Für die Dosiserweiterungskohorten sind die folgenden Krebsarten nicht zulässig:

  • Eine der folgenden reinen Histologien von Eierstockkrebs: Keimzelle, Keimstrangstroma, Karzinosarkom oder Sarkom.
  • Kleinzelliges oder reines neuroendokrines Prostatakarzinom, das noch nicht mit mindestens einer Linie einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurde (Prostata-Adenokarzinom mit immunhistochemischer neuroendokriner Differenzierung, aber ohne histologisches kleinzelliges Prostatakarzinom, das für eine platinbasierte Chemotherapie naiv ist, ist zulässig.)
  • Entzündlicher Brustkrebs.
• Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder instabile Arrhythmie.

• Herzfunktion:

  • Bekannte Ejektionsfraktion von <50 % durch getaktete Radionuklidstudie (z. B. Multi-Gated-Akquisitionsscan);
  • Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 470 ms (weiblich) oder > 450 ms (männlich) oder angeborenes langes QT-Syndrom in der Vorgeschichte;
  • Jegliche EKG-Anomalien, einschließlich Perikarditis, die nach Meinung des Prüfarztes eine sichere Teilnahme an der Studie ausschließen würden.
• Aktive, unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt, die eine systemische Therapie erfordern.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte. Die Substitutionstherapie (Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

• Bekannte klinisch bedeutsame Beeinträchtigung der Atmung.

  • Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
  • Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung.
• Klinisch signifikante gastrointestinale Störungen wie Perforation, gastrointestinale Blutung oder Divertikulitis.
• Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder mit Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBSAg) oder Hepatitis-C-Antikörpern (HCAb), es sei denn, Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA ist unentdeckt/negativ.
• Vorgeschichte einer größeren Organtransplantation (d. h. Herz, Lunge, Leber und Niere).
• Geschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation.
• Vorgeschichte einer autologen Knochenmarktransplantation innerhalb von 90 Tagen nach Studieneintritt.
• Symptomatische Bösartigkeit oder Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen sind teilnahmeberechtigt, sofern ihre Erkrankung röntgenologisch stabil und asymptomatisch ist und sie derzeit keine Kortikosteroide und/oder Antikonvulsiva erhalten. Die Bestrahlung muss mindestens 14 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Ein Screening von asymptomatischen Patienten ohne ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte ist nicht erforderlich.
• Schwerwiegende nicht maligne Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes und/oder des Sponsors die Protokollziele beeinträchtigen könnte.
• Schwangere oder stillende Frauen.