Studie eskalace a expanze dávky TRX518 v kombinaci s cyklofosfamidem plus Avelumab u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Pokročilé solidní malignity v eskalaci dávky, části 1 a 2:

  • Histologicky doložená metastatická nebo lokálně pokročilá, neléčitelná solidní malignita.
  • Alespoň jedna předchozí linie systémové léčby metastatického nebo lokálně pokročilého onemocnění.

• Pokročilý trojitý negativní karcinom prsu (rozšíření dávky):

  • Histologicky prokázaný invazivní karcinom prsu s triple-negativním stavem receptorů.
  • Alespoň 1, ale ne více než 2 předchozí linie chemoterapie pro metastatické nebo lokálně pokročilé onemocnění.

• Pokročilý hormonální receptor-pozitivní/endokrinně-refrakterní rakovina prsu (rozšíření dávky):

  • Histologicky prokázaný invazivní karcinom prsu s hormonálním receptorem+, HER2- status.
  • Nárok mají pouze ženy po menopauze. - Dříve dostával alespoň 1 řadu inhibitorů aromatázy ± inhibitory cyklin dependentní kinázy 4 a 6 (CDK4/6). Budou povoleny předchozí kombinované terapie AI nebo selektivního degradátoru estrogenových receptorů (SERD [fulvestrant]) ± CDK 4/6 inhibitor nebo AI plus everolimus. Je povolena až 1 předchozí řada systémové chemoterapie pro metastatické onemocnění.

• Pokročilý metastatický karcinom prostaty odolný proti kastraci (rozšíření dávky):

  • Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty nebo špatně diferencovaný karcinom prostaty.
  • Chirurgicky nebo lékařsky kastrovaný, s hladinami testosteronu < 50 ng/dl (< 2,0 nM). Pokud je pacient léčen agonisty LHRH, tato terapie musí být zahájena alespoň 4 týdny před zahájením léčby a musí pokračovat po celou dobu studie.
  • Pacienti museli dostávat ≥1 inhibitory signalizace androgenního receptoru (AR) a měli progresi onemocnění RECIST v1.1 po ne více než 1 předchozí chemoterapii pro mCRPC.

• Pokročilá rakovina vaječníků rezistentní na platinu (rozšíření dávky):

  • Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza metastatického, pokročilého nebo recidivujícího platina-rezistentního epiteliálního karcinomu vaječníků, primárního peritoneálního karcinomu nebo karcinomu vejcovodu.
  • Karcinom vaječníků rezistentní na platinu definovaný jako progrese onemocnění po odpovědi do 180 dnů po poslední podané dávce léčby platinou. Pacienti, kteří mají nedostatečnou odpověď (SD) nebo progresi onemocnění během poslední léčby na bázi platiny, nejsou způsobilí.
  • Podstoupil až 3 linie systémové léčby onemocnění citlivého na platinu, s nejnovějším režimem obsahujícím platinu a bez předchozí systémové léčby onemocnění rezistentního na platinu nebo refrakterní na platinu.

• Všeobecné:

  • Nádorová tkáň pro povinné biopsie před léčbou a během léčby.
  • Jeden nebo více nádorů měřitelných na radiografickém zobrazení definovaném v RECIST 1.1.
  • Dospělí pacienti ve věku ≥ 18 let.
  • ECOG skóre stavu výkonu (PS) 0 nebo 1.
  • Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.
  • Bez onemocnění aktivních druhých/sekundárních nebo předchozích malignit po dobu ≥ 2 let, s výjimkou aktuálně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu.
  • Přijatelné funkce jater, ledvin, hematologické a koagulační funkce.

Kritéria vyloučení:

• Hematologické malignity nebo mnohočetný myelom.

• Pro kohorty s expanzí dávky nejsou povoleny následující druhy rakoviny:

  • Jakákoli z následujících čistých histologií rakoviny vaječníků: zárodečné buňky, stroma pohlavního provazce, karcinosarkom nebo sarkom.
  • Malobuněčný nebo čistý neuroendokrinní karcinom prostaty, který dosud nebyl léčen alespoň jednou linií chemoterapie na bázi platiny (bude povolen adenokarcinom prostaty s imunohistochemickou neuroendokrinní diferenciací, ale bez histologického malobuněčného karcinomu, který je naivní vůči chemoterapii na bázi platiny).
  • Zánětlivá rakovina prsu.
• Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo nestabilní arytmie.

• Srdeční funkce:

  • Známá ejekční frakce <50 % podle gated radionuklidové studie (např. multi-gated akviziční sken);
  • Fridericia-korigovaný QT interval (QTcF) > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muž), nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT;
  • Jakákoli abnormalita EKG, včetně perikarditidy, která by podle názoru zkoušejícího bránila bezpečné účasti ve studii.
• Aktivní, nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce do 7 dnů od vstupu do studie vyžadující systémovou léčbu.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu. Substituční terapie (tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

• Známá klinicky významná respirační porucha.

  • Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
  • Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
• Klinicky významné gastrointestinální poruchy, jako je perforace, gastrointestinální krvácení nebo divertikulitida.
• Je známo, že je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo má povrchový antigen hepatitidy B (HBSAg) nebo protilátky proti hepatitidě C (HCAb), pokud není RNA viru hepatitidy C (HCV) detekována/negativní.
• Historie transplantace velkých orgánů (tj. srdce, plíce, játra a ledviny).
• Historie alogenní transplantace kostní dřeně.
• Anamnéza autologní transplantace kostní dřeně do 90 dnů od vstupu do studie.
• Symptomatická malignita nebo metastáza centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s léčenými metastázami do CNS jsou vhodní za předpokladu, že jejich onemocnění je rentgenově stabilní, asymptomatické a v současné době nedostávají kortikosteroidy a/nebo antikonvulziva. Radiace musí být dokončena alespoň 14 dní před vstupem do studie. Screening asymptomatických pacientů bez anamnézy metastáz do CNS není vyžadován.
• Závažné nezhoubné onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího a/nebo sponzora mohlo ohrozit cíle protokolu.
• Těhotné nebo kojící ženy.