Badanie eskalacji i rozszerzania dawki TRX518 w skojarzeniu z cyklofosfamidem plus awelumabem w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

• Zaawansowane nowotwory lite w eskalacji dawki, część 1 i 2:

  • Histologicznie udokumentowany przerzutowy lub miejscowo zaawansowany, nieuleczalny nowotwór lity.
  • Co najmniej jedna wcześniejsza linia leczenia systemowego choroby przerzutowej lub miejscowo zaawansowanej.

• Zaawansowany potrójnie ujemny rak piersi (zwiększenie dawki):

  • Potwierdzony histologicznie inwazyjny rak piersi z potrójnie ujemnym statusem receptora.
  • Co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 linie chemioterapii uprzednie z powodu choroby przerzutowej lub miejscowo zaawansowanej.

• Zaawansowany hormonooporny rak piersi/hormonooporny (zwiększenie dawki):

  • Histologicznie potwierdzony inwazyjny rak piersi z receptorem hormonalnym+, statusem HER2-.
  • Kwalifikują się tylko kobiety po menopauzie. - Wcześniej otrzymał co najmniej 1 linię inhibitora aromatazy ± inhibitor kinazy cyklinozależnej 4 i 6 (CDK4/6). Dozwolone będą wcześniejsze terapie skojarzone z AI lub selektywnym degradatorem receptora estrogenowego (SERD [fulwestrant]) ± inhibitor CDK 4/6 lub AI z ewerolimusem. Dozwolona jest do 1 wcześniejszej linii chemioterapii ogólnoustrojowej w przypadku choroby przerzutowej.

• Zaawansowany rak gruczołu krokowego oporny na kastrację z przerzutami (zwiększenie dawki):

  • Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak stercza lub niskozróżnicowany rak prostaty.
  • Wykastrowane chirurgicznie lub medycznie, z poziomem testosteronu < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Jeśli pacjent jest leczony agonistami LHRH, terapia ta musi zostać rozpoczęta co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i musi być kontynuowana przez cały okres badania.
  • Pacjenci musieli otrzymać ≥1 inhibitora sygnalizacji receptora androgenowego (AR) i mieć progresję choroby RECIST v1.1 po nie więcej niż 1 wcześniejszej chemioterapii dla mCRPC.

• Zaawansowany platynooporny rak jajnika (zwiększenie dawki):

  • Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie przerzutowego, zaawansowanego lub nawracającego platynoopornego nabłonkowego raka jajnika, pierwotnego raka otrzewnej lub jajowodu.
  • Rak jajnika oporny na platynę zdefiniowany jako progresja choroby po uzyskaniu odpowiedzi w ciągu 180 dni po ostatniej podanej dawce terapii platyną. Pacjenci, u których brak odpowiedzi (SD) lub progresja choroby podczas przyjmowania ostatniej terapii opartej na platynie, nie kwalifikują się.
  • Otrzymał do 3 linii leczenia ogólnoustrojowego choroby platynowrażliwej, z najnowszym schematem zawierającym platynę i bez wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej choroby platynoopornej lub opornej na leczenie.

• Ogólny:

  • Tkanka nowotworowa do obowiązkowych biopsji przed i w trakcie leczenia.
  • Jeden lub więcej guzów mierzalnych w obrazowaniu radiograficznym zdefiniowanym przez RECIST 1.1.
  • Dorośli pacjenci w wieku ≥18 lat.
  • Wynik stanu sprawności (PS) ECOG równy 0 lub 1.
  • Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
  • Wolny od aktywnej drugiej/wtórnej lub wcześniejszej choroby nowotworowej przez ≥2 lata, z wyjątkiem aktualnie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub piersi.
  • Dopuszczalna czynność wątroby, nerek, hematologiczna i krzepnięcia.

Kryteria wyłączenia:

• Nowotwory hematologiczne lub szpiczak mnogi.

• W przypadku kohort zwiększania dawki następujące nowotwory nie są dozwolone:

  • Dowolna z następujących czystych histologii raka jajnika: komórka rozrodcza, podścielisko sznurów płciowych, mięsak mięsaka lub mięsak.
  • Drobnokomórkowy lub czysto neuroendokrynny rak gruczołu krokowego, który nie był jeszcze leczony co najmniej jedną linią chemioterapii opartej na platynie (gruczolakorak prostaty z immunohistochemicznym różnicowaniem neuroendokrynnym, ale bez histologicznych małych komórek, które nie były wcześniej leczone chemioterapią opartą na platynie, będzie dozwolony).
  • Zapalny rak piersi.
• Choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub niestabilna arytmia.

• Czynność serca:

  • Znana frakcja wyrzutowa <50% w bramkowanym badaniu radionuklidów (np. wielobramkowy skan akwizycji);
  • Odstęp QT skorygowany metodą Fridericii (QTcF) >470 ms (kobiety) lub >450 ms (mężczyźni) lub wrodzony zespół wydłużonego QT w wywiadzie;
  • Wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym zapalenie osierdzia, które w ocenie Badacza wykluczają bezpieczny udział w badaniu.
• Aktywne, niekontrolowane zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze w ciągu 7 dni od włączenia do badania wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat. Terapia zastępcza (tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

• Znane klinicznie istotne zaburzenia oddychania.

  • Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
  • Historia śródmiąższowej choroby płuc.
• Klinicznie istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak perforacja, krwawienie z przewodu pokarmowego lub zapalenie uchyłka.
• Znany jako ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) dodatni lub ma antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBSAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCAb), chyba że RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) jest niewykryte/ujemne.
• Historia przeszczepu głównych narządów (tj. serca, płuc, wątroby i nerek).
• Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.
• Historia autologicznego przeszczepu szpiku kostnego w ciągu 90 dni od rozpoczęcia badania.
• Objawowy nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty. Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN kwalifikują się, pod warunkiem, że ich choroba jest stabilna radiologicznie, bezobjawowa i nie otrzymują obecnie kortykosteroidów i/lub leków przeciwdrgawkowych. Naświetlanie musi zostać zakończone co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem badania. Badania przesiewowe pacjentów bezobjawowych bez przerzutów do OUN w wywiadzie nie są wymagane.
• Poważna niezłośliwa choroba, która w opinii badacza i/lub sponsora może zagrozić celom protokołu.
• Kobiety w ciąży lub karmiące.