En doseøknings- og utvidelsesstudie av TRX518 i kombinasjon med cyklofosfamid pluss avelumab i avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Avanserte solide maligniteter i doseeskalering, del 1 og 2:

  • Histologisk dokumentert metastatisk eller lokalt avansert, uhelbredelig solid malignitet.
  • Minst én tidligere linje av systemisk terapi for metastatisk eller lokalt avansert sykdom.

• Avansert trippel negativ brystkreft (doseutvidelse):

  • Histologisk bevist invasiv brystkarsinom med trippel-negativ reseptorstatus.
  • Minst 1 men ikke mer enn 2 tidligere linjer med kjemoterapi for metastatisk eller lokalt avansert sykdom.

• Avansert hormonreseptorpositiv/endokrin-refraktær brystkreft (doseutvidelse):

  • Histologisk påvist invasivt brystkarsinom med hormonreseptor+, HER2- status.
  • Bare postmenopausale kvinner er kvalifisert. - Tidligere mottatt minst 1 linje med aromatasehemmer ± syklinavhengig kinase 4 og 6 (CDK4/6) hemmerbehandling. Tidligere kombinasjonsbehandlinger av AI eller selektiv østrogenreseptornedbryter (SERD [fulvestrant]) ± CDK 4/6-hemmer eller AI pluss everolimus vil være tillatt. Inntil 1 tidligere linje med systemisk kjemoterapi for metastatisk sykdom er tillatt.

• Avansert metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (doseutvidelse):

  • Histologisk eller cytologisk bekreftet prostataadenokarsinom eller dårlig differensiert prostatakarsinom.
  • Kirurgisk eller medisinsk kastrert, med testosteronnivåer på < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Hvis en pasient behandles med LHRH-agonister, må denne behandlingen ha blitt startet minst 4 uker før behandlingsstart og må fortsette gjennom hele studien.
  • Pasienter må ha mottatt ≥1 androgenreseptor (AR) signalhemmere og hatt sykdomsprogresjon RECIST v1.1 etter ikke mer enn 1 tidligere kjemoterapi for mCRPC.

• Avansert platina-resistent eggstokkreft (doseutvidelse):

  • Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk, avansert eller tilbakevendende platinaresistent epitelial ovarie-, primær peritoneal- eller egglederkreft.
  • Platinaresistent eggstokkreft definert som sykdomsprogresjon etter respons innen 180 dager etter siste administrerte dose platinaterapi. Pasienter som har manglende respons (SD) eller sykdomsprogresjon mens de mottar den nyeste platinabaserte behandlingen, er ikke kvalifisert.
  • Mottok opptil 3 linjer med systemisk terapi for platinasensitiv sykdom, med det siste regimet som inneholder platina, og ingen tidligere systemisk terapi for platinaresistent eller refraktær sykdom.

• Generell:

  • Tumorvev for obligatoriske forbehandlings- og underbehandlingsbiopsier.
  • En eller flere svulster som kan måles på røntgenbilder definert av RECIST 1.1.
  • Voksne pasienter ≥18 år.
  • ECOG ytelsesstatus (PS) poengsum på 0 eller 1.
  • Forventet levealder på minst 12 uker.
  • Sykdomsfri for aktive andre/sekundære eller tidligere maligniteter i ≥2 år, med unntak av for tiden behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet.
  • Akseptabel lever-, nyre-, hematologisk og koagulasjonsfunksjon.

Ekskluderingskriterier:

• Hematologiske maligniteter eller multippelt myelom.

• For doseutvidelseskohortene er følgende kreftformer ikke tillatt:

  • Enhver av følgende rene histologier av eggstokkreft: kjønnscelle, kjønnsstrengstroma, karsinosarkom eller sarkom.
  • Småcellet eller rent nevroendokrint prostatakarsinom som ennå ikke har blitt behandlet med minst én linje platinabasert kjemoterapi (prostataadenokarsinom med immunhistokjemisk nevroendokrin differensiering, men uten histologiske småceller som er naive for platinabasert kjemoterapi vil tillates.)
  • Inflammatorisk brystkreft.
• New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, hjerteinfarkt de siste 6 månedene, eller ustabil arytmi.

• Hjertefunksjon:

  • Kjent ejeksjonsfraksjon på <50 % ved gated radionuklidstudie (f.eks. multi-gated acquisition scan);
  • Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) >470 msek (kvinne) eller >450 msek (mann), eller historie med medfødt lang QT-syndrom;
  • Enhver EKG-avvik, inkludert perikarditt, som etter etterforskeren mener, vil utelukke sikker deltakelse i studien.
• Aktive, ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner innen 7 dager etter studiestart som krever systemisk terapi.
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene. Erstatningsterapi (tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

• Kjent klinisk viktig respirasjonssvikt.

  • Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
  • Historie med interstitiell lungesykdom.
• Klinisk signifikante gastrointestinale lidelser, som perforasjon, gastrointestinal blødning eller divertikulitt.
• Kjent å være humant immunsviktvirus (HIV) positivt eller ha hepatitt B overflateantigen (HBSAg) eller hepatitt C antistoffer (HCAb) med mindre hepatitt C virus (HCV) RNA er uoppdaget/negativ.
• Historie om større organtransplantasjoner (dvs. hjerte, lunger, lever og nyre).
• Historie om en allogen benmargstransplantasjon.
• Historie om en autolog benmargstransplantasjon innen 90 dager etter studiestart.
• Symptomatisk malignitet eller metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med behandlede CNS-metastaser er kvalifiserte, forutsatt at sykdommen deres er radiografisk stabil, asymptomatisk og at de for tiden ikke får kortikosteroider og/eller antikonvulsiva. Stråling må være gjennomført minst 14 dager før studiestart. Screening av asymptomatiske pasienter uten en historie med CNS-metastaser er ikke nødvendig.
• Alvorlig ikke-malign sykdom som kan kompromittere protokollmålene etter etterforskerens og/eller sponsorens oppfatning.
• Gravide eller ammende kvinner.