Undersøgelse af kombinationen af ​​DKN-01 og Nivolumab hos tidligere behandlede patienter med avanceret galdevejskræft (BTC)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet intra- eller ekstrahepatisk kolangiocarcinom eller galdeblærekræft
• Deltagerne skal have målbar sygdom ved CT/MRI efter RECIST version 1.1 kriterier
• Forudgående kemoembolisering, radiofrekvensablation eller stråling til leveren er tilladt, så længe patienten har målbar sygdom uden for det behandlede område eller målbar progression pr. RECIST v1.1 på stedet for det behandlede område.
• Dokumenteret progression efter ≥1 linje af systemisk terapi for avanceret BTC. Tidligere adjuverende kemoterapi kvalificeres som denne 1 linje, hvis den sidste cyklus af adjuverende terapi blev afsluttet inden for 6 måneder efter radiologisk progression.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG ydeevnestatus ≤1
• Forventet levetid på mere end 3 måneder

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • Absolut lymfocyttal ≥1,0 ​​x 10^9/L
  • Blodplader ≥75.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (tidligere transfusioner er tilladt, hvis de gives ≥ 7 dage før testning)
  • Total bilirubin < 2,0 x institutionel øvre normalgrænse; undtagen patienter med Gilbert syndrom, som skal have et totalt bilirubinniveau på < 3,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionel øvre normalgrænse; < 5 x ULN ved levermetastaser
  • Kreatinin < 2,0 x institutionel øvre grænse for normal normal ELLER Kreatininclearance ≥30 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer ≥ ULN
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe INR er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Serumalbumin > 2,5 g/dL

• Forsøgspersoner med hepatitis B eller C er berettiget til at tilmelde sig, hvis de har:

  • Kronisk HBV-infektion (vist ved et positivt HBV-overfladeantigen eller HBV-DNA), så længe de har været i antiviral behandling i ≥ 4 uger.
  • Kronisk eller løst HCV-infektion (vist af et påvisbart HCV-RNA eller antistof). Antiviral terapi er ikke nødvendig for kronisk HCV.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention i henhold til nationale retningslinjer (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 5 måneder for kvinder og 7 måneder for mænd efter afslutning af studiemedicinsadministration.
• Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausale efter historie: ≥ 50 år gamle og ingen menstruation i ≥ 1 år uden en alternativ medicinsk årsag; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie af bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående DKK1 hæmmer eller anti-PD-1/PD-L1 behandling
• Deltagere med Child-Pugh B eller C skrumpelever
• Deltagere med diagnosen ampullær cancer

• Behandling med et af følgende inden for den specificerede tidsramme forud for den første dosis af DKN-01 og nivolumab:

  • Enhver ikke-undersøgelses- eller forsøgsbehandling mod kræft inden for 3 uger eller er ikke kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi før behandlingsadministration (mitomycin inden for de foregående 5 uger). Til målrettet behandling er 5 halveringstider tilstrækkelige, selvom <3 uger. Samtidig deltagelse i en observationsundersøgelse kan tillades efter gennemgang af den primære investigator.
  • Patienter med lokoregional terapi, f.eks. transarteriel kemoembolisering (TACE), selektiv intern strålebehandling (SIRT), ekstern strålestråling eller ablation inden for 4 uger
  • Palliativ begrænset feltstrålebehandling (dvs. knoglemetastaser) inden for 2 uger
  • Større operation inden for de foregående 4 uger (det kirurgiske snit skal være helt helet før den første dosis behandling)
• Fredericias korrigerede QT-interval (QTcF) ≥ 500 ms på EKG udført under screening
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som DKN-01 eller Nivolumab.

• En alvorlig sygdom eller medicinske tilstand(er), herunder, men ikke begrænset til, følgende:

  • Kendt hjernemetastaser (ikke inklusive primære hjernetumorer), medmindre patienten er klinisk stabil i ≥ 1 måned uden systemiske kortikosteroider ud over fysiologisk erstatning (>10 mg prednison dagligt).
  • Kendt akut systemisk infektion.
  • Myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens
  • New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV (se appendiks D, New York Heart Association [NYHA] klassifikation) inden for de foregående 2 måneder; hvis >2 måneder, skal hjertefunktionen være inden for normale grænser, og patienten skal være fri for hjerterelaterede symptomer.
  • Kronisk kvalme, opkastning eller diarré anses for at være klinisk signifikant efter investigators mening.
  • Medfødt langt QT-syndrom, eller enhver kendt historie med torsade de pointes, eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død.
  • Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Patienter med en anamnese med en anden primær malignitet, som i øjeblikket er klinisk signifikant og har potentiale for metastaser eller i øjeblikket kræver aktiv intervention (undtagen hormonbehandling for bryst- eller prostatacancer).
• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 2 mg daglig dexamethasonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen. Præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. kontrast til CT eller gadolinium til MR) er tilladt.

• Personer med autoimmun sygdom aktiv inden for de sidste to år, herunder, men ikke begrænset til Crohns sygdom, colitis ulcerosa, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Gugrenulomatgeners syndrom, S granulomatgener syndrom - Barré syndrom, multipel sklerose, type I diabetes mellitus, vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede til denne undersøgelse.
  • Patienter med kontrolleret type I diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalificerede
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet. Anamnese med strålepneumonitis/fibrose i strålefeltet er tilladt.
• Patienter, der modtog behandling med levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, helvedesild, gul feber, sæsonbestemt influenza, H1N1-influenza, rabies, BCG og tyfusvaccine.
• Anamnese med osteonekrose i hoften eller tegn på strukturelle knogleabnormiteter i den proksimale lårbensknogle ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), som er symptomatisk og klinisk signifikant. Degenerative forandringer i hofteleddet er ikke udelukket.
• Kendt osteoblastisk knoglemetastase. Screening af asymptomatiske forsøgspersoner uden en historie med metastatiske knoglelæsioner er ikke påkrævet.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation.
• Kendte eller aktuelle beviser for HIV
• Drægtig eller ammende kvinde.