Studie van de combinatie van DKN-01 en nivolumab bij eerder behandelde patiënten met gevorderde galwegkanker (BTC)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd intra- of extrahepatisch cholangiocarcinoom of galblaaskanker
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben op basis van CT/MRI volgens de criteria van RECIST versie 1.1
• Voorafgaande chemo-embolisatie, radiofrequente ablatie of bestraling van de lever is toegestaan ​​zolang de patiënt een meetbare ziekte heeft buiten het behandelde gebied of meetbare progressie volgens RECIST v1.1 op de plaats van het behandelde gebied.
• Gedocumenteerde progressie na ≥1 regel systemische therapie voor geavanceerde BTC. Eerdere adjuvante chemotherapie komt in aanmerking als deze 1 regel als de laatste cyclus van adjuvante therapie binnen 6 maanden na radiologische progressie werd voltooid.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤1
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • Absoluut aantal lymfocyten ≥1,0 ​​x 10^9/L
  • Bloedplaatjes ≥75.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl (eerdere transfusies zijn toegestaan ​​indien gegeven ≥ 7 dagen vóór de test)
  • Totaal bilirubine < 2,0 x institutionele bovengrens van normaal; behalve patiënten met het syndroom van Gilbert die een totale bilirubinespiegel van < 3,0 x ULN moeten hebben
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionele bovengrens van normaal; < 5 x ULN bij levermetastasen
  • Creatinine < 2,0 x institutionele bovengrens van normaal OF Creatinineklaring ≥30 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden ≥ ULN
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt, zolang de INR binnen het therapeutisch bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia
  • Serumalbumine > 2,5 g/dL

• Proefpersonen met hepatitis B of C komen in aanmerking voor inschrijving als ze:

  • Chronische HBV-infectie (aangetoond door een positief HBV-oppervlakteantigeen of HBV-DNA) zolang ze ≥ 4 weken antivirale therapie hebben gehad.
  • Chronische of verdwenen HCV-infectie (aangetoond door een detecteerbaar HCV-RNA of antilichaam). Antivirale therapie is niet vereist voor chronische HCV.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken volgens de nationale richtlijnen (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende 5 maanden voor vrouwen en 7 maanden voor mannen na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (d.w.z. postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: ≥ 50 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥1 jaar zonder alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere DKK1-remmer of anti-PD-1/PD-L1-behandeling
• Deelnemers met Child-Pugh B- of C-cirrose
• Deelnemers met een diagnose van ampullaire kanker

• Behandeling met een van de volgende binnen het gespecificeerde tijdsbestek voorafgaand aan de eerste dosis DKN-01 en nivolumab:

  • Elke niet-onderzoeks- of onderzoeksbehandeling tegen kanker binnen 3 weken of u bent niet hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie voorafgaand aan de toediening van de behandeling (mitomycine binnen de 5 weken ervoor). Voor gerichte therapie zijn 5 halfwaardetijden voldoende, zelfs indien <3 weken. Gelijktijdige deelname aan een observationeel onderzoek kan worden toegestaan ​​na beoordeling door de hoofdonderzoeker.
  • Patiënten met locoregionale therapie, bijv. transarteriële chemo-embolisatie (TACE), selectieve interne radiotherapie (SIRT), uitwendige bestraling of ablatie binnen 4 weken
  • Palliatieve beperkte veldradiotherapie (d.w.z. botmetastasen) binnen 2 weken
  • Grote operatie in de afgelopen 4 weken (de chirurgische incisie moet volledig zijn genezen vóór de eerste behandelingsdosis)
• Fredericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcF) ≥ 500 ms op ECG uitgevoerd tijdens screening
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als DKN-01 of Nivolumab.

• Een ernstige ziekte of medische aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot, het volgende:

  • Bekende hersenmetastasen (exclusief primaire hersentumoren), tenzij patiënt klinisch stabiel is gedurende ≥ 1 maand zonder systemische corticosteroïden voorbij fysiologische vervanging (> 10 mg prednison per dag).
  • Bekende acute systemische infectie.
  • Myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen
  • New York Heart Association [NYHA] Klasse III of IV (zie Bijlage D, New York Heart Association [NYHA] Classificatie) in de afgelopen 2 maanden; bij >2 maanden moet de hartfunctie binnen normale grenzen zijn en mag de patiënt geen hartgerelateerde symptomen hebben.
  • Chronische misselijkheid, braken of diarree die volgens de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd.
  • Aangeboren lang QT-syndroom, of een bekende voorgeschiedenis van torsade de pointes, of familiegeschiedenis van onverklaarbare plotselinge dood.
  • Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit die op dit moment klinisch significant is en die potentieel voor metastasen heeft of momenteel actieve interventie vereist (behalve voor hormonale therapie voor borst- of prostaatkanker).
• Elke aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 2 mg dagelijkse dexamethason-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na het starten van de studiemedicatie. Premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld contrastmiddel bij CT of gadolinium bij MRI) is toegestaan.

• Proefpersonen met auto-immuunziekte actief in de afgelopen twee jaar, inclusief maar niet beperkt tot de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain -Barré-syndroom, multiple sclerose, diabetes mellitus type I, vasculitis of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking voor deze studie.
  • Patiënten met gecontroleerde Type I diabetes mellitus op een stabiel insulineregime komen in aanmerking
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Voorgeschiedenis van stralingspneumonitis/fibrose in het bestralingsveld is toegestaan.
• Patiënten die behandeld werden met levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gordelroos, gele koorts, seizoensgriep, H1N1-griep, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccin.
• Geschiedenis van osteonecrose van de heup of bewijs van structurele botafwijkingen in het proximale dijbeen op MRI-scan (Magnetic Resonance Imaging) die symptomatisch en klinisch significant is. Degeneratieve veranderingen van het heupgewricht zijn niet uitgesloten.
• Bekende osteoblastische botmetastasen. Screening van asymptomatische personen zonder een voorgeschiedenis van metastatische benige laesies is niet vereist.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Bekend of actueel bewijs van HIV
• Zwangere of zogende vrouw.