Studie zur Kombination von DKN-01 und Nivolumab bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs (BTC)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes intra- oder extrahepatisches Cholangiokarzinom oder Gallenblasenkrebs
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit durch CT/MRT nach den Kriterien der RECIST-Version 1.1 haben
• Eine vorherige Chemoembolisation, Hochfrequenzablation oder Bestrahlung der Leber ist zulässig, solange der Patient eine messbare Erkrankung außerhalb des behandelten Bereichs oder eine messbare Progression gemäß RECIST v1.1 an der Stelle des behandelten Bereichs aufweist.
• Dokumentierte Progression nach ≥1 Linie der systemischen Therapie für fortgeschrittenes BTC. Eine vorherige adjuvante Chemotherapie gilt als diese 1-Linie, wenn der letzte Zyklus der adjuvanten Therapie innerhalb von 6 Monaten nach radiologischer Progression abgeschlossen wurde.
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤1
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Absolute Lymphozytenzahl ≥1,0 ​​x 10^9/l
  • Blutplättchen ≥75.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (vorherige Transfusionen sind erlaubt, wenn sie ≥ 7 Tage vor dem Test verabreicht werden)
  • Gesamtbilirubin < 2,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts; ausgenommen Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von < 3,0 x ULN haben müssen
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts; < 5 x ULN bei Lebermetastasen
  • Kreatinin < 2,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten ≥ ULN
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die INR innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Serumalbumin > 2,5 g/dl

• Patienten mit Hepatitis B oder C können sich anmelden, wenn sie:

  • Chronische HBV-Infektion (nachgewiesen durch ein positives HBV-Oberflächenantigen oder HBV-DNA), solange sie für ≥ 4 Wochen eine antivirale Therapie erhalten haben.
  • Chronische oder abgeklungene HCV-Infektion (nachgewiesen durch eine nachweisbare HCV-RNA oder einen Antikörper). Eine antivirale Therapie ist bei chronischem HCV nicht erforderlich.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate bei Frauen und 7 Monate einer angemessenen Verhütung gemäß den nationalen Richtlinien (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen für Männer nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal nach Vorgeschichte: ≥ 50 Jahre alt und keine Menstruation für ≥ 1 Jahr ohne alternative medizinische Ursache; ODER Vorgeschichte einer Hysterektomie ODER Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur ODER Vorgeschichte einer bilateralen Ovarektomie) oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige DKK1-Inhibitor- oder Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung
• Teilnehmer mit Child-Pugh B- oder C-Zirrhose
• Teilnehmer mit der Diagnose Ampullenkrebs

• Behandlung mit einem der folgenden Arzneimittel innerhalb des angegebenen Zeitrahmens vor der ersten Dosis von DKN-01 und Nivolumab:

  • Jede nicht in der Untersuchung befindliche oder in der Erprobung befindliche Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie vor der Verabreichung der Behandlung erholt hat (Mitomycin innerhalb der letzten 5 Wochen). Für eine zielgerichtete Therapie sind 5 Halbwertszeiten ausreichend, auch wenn <3 Wochen. Die gleichzeitige Teilnahme an einer Beobachtungsstudie kann nach Prüfung durch den Hauptprüfarzt erlaubt werden.
  • Patienten mit lokoregionärer Therapie, z. B. transarterielle Chemoembolisation (TACE), selektive interne Strahlentherapie (SIRT), externe Bestrahlung oder Ablation innerhalb von 4 Wochen
  • Palliative Strahlentherapie mit begrenztem Feld (d.h. Knochenmetastasen) innerhalb von 2 Wochen
  • Größere Operation innerhalb der letzten 4 Wochen (der chirurgische Einschnitt sollte vor der ersten Behandlungsdosis vollständig verheilt sein)
• Fredericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF) ≥ 500 ms im EKG, das während des Screenings durchgeführt wurde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie DKN-01 oder Nivolumab zurückzuführen sind.

• Eine schwere Krankheit oder Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

  • Bekannte Hirnmetastasen (ohne primäre Hirntumoren), es sei denn, der Patient ist klinisch stabil für ≥ 1 Monat ohne systemische Kortikosteroide über den physiologischen Ersatz hinaus (> 10 mg Prednison täglich).
  • Bekannte akute systemische Infektion.
  • Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz
  • New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV (siehe Anhang D, New York Heart Association [NYHA] Klassifikation) innerhalb der letzten 2 Monate; wenn > 2 Monate, muss die Herzfunktion innerhalb normaler Grenzen liegen und der Patient muss frei von kardialen Symptomen sein.
  • Chronische Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, die nach Meinung des Prüfarztes als klinisch signifikant erachtet werden.
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine bekannte Torsade-de-Pointes-Vorgeschichte oder Familienanamnese mit unerklärlichem plötzlichem Tod.
  • Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, der derzeit klinisch signifikant ist und ein Potenzial für Metastasen hat oder derzeit eine aktive Intervention erfordert (außer bei einer Hormontherapie bei Brust- oder Prostatakrebs).
• Jeder Zustand, der eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 2 mg täglich Dexamethason-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation erfordert. Eine Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Kontrastmittel für CT oder Gadolinium für MRT) ist erlaubt.

• Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten zwei Jahre, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain -Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ I, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind für diese Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus mit stabiler Insulinbehandlung sind geeignet
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Die Anamnese einer Strahlenpneumonitis/-fibrose im Strahlenfeld ist zulässig.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation mit Lebendimpfstoffen behandelt wurden. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gürtelrose-, Gelbfieber-, saisonale Grippe-, H1N1-Grippe-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff.
• Vorgeschichte einer Osteonekrose der Hüfte oder Anzeichen von strukturellen Knochenanomalien im proximalen Femur bei Magnetresonanztomographie (MRT), die symptomatisch und klinisch signifikant sind. Degenerative Veränderungen des Hüftgelenks sind nicht ausgeschlossen.
• Bekannte osteoblastische Knochenmetastasen. Ein Screening von asymptomatischen Personen ohne metastasierende Knochenläsionen in der Vorgeschichte ist nicht erforderlich.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
• Bekannter oder aktueller Hinweis auf HIV
• Schwangere oder stillende Frau.