Studie av kombinasjonen av DKN-01 og Nivolumab hos tidligere behandlede pasienter med avansert galleveiskreft (BTC)

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet intra- eller ekstrahepatisk kolangiokarsinom eller galleblærekreft
• Deltakerne må ha målbar sykdom ved CT/MR etter RECIST versjon 1.1 kriterier
• Tidligere kjemoembolisering, radiofrekvensablasjon eller stråling til leveren er tillatt så lenge pasienten har målbar sykdom utenfor det behandlede området eller målbar progresjon per RECIST v1.1 på stedet for det behandlede området.
• Dokumentert progresjon etter ≥1 linje med systemisk terapi for avansert BTC. Tidligere adjuvant kjemoterapi kvalifiserer som denne 1-linjen hvis den siste syklusen med adjuvant terapi ble fullført innen 6 måneder etter radiologisk progresjon.
• Alder ≥ 18 år
• ECOG-ytelsesstatus ≤1
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • Absolutt antall lymfocytter ≥1,0 ​​x 10^9/L
  • Blodplater ≥75 000/mcL
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (tidligere transfusjoner er tillatt hvis gitt ≥ 7 dager før testing)
  • Total bilirubin < 2,0 x institusjonell øvre normalgrense; unntatt pasienter med Gilbert syndrom som må ha et totalt bilirubinnivå på < 3,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institusjonell øvre normalgrense; < 5 x ULN ved levermetastaser
  • Kreatinin < 2,0 x institusjonell øvre normalgrense ELLER Kreatininclearance ≥30 mL/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer ≥ ULN
  • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge INR er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Serumalbumin > 2,5 g/dL

• Personer med hepatitt B eller C er kvalifisert til å melde seg på hvis de har:

  • Kronisk HBV-infeksjon (bevist av et positivt HBV-overflateantigen eller HBV-DNA) så lenge de har vært på antiviral behandling i ≥ 4 uker.
  • Kronisk eller løst HCV-infeksjon (vist av et påvisbart HCV-RNA eller antistoff). Antiviral terapi er ikke nødvendig for kronisk HCV.
• Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon i henhold til nasjonale retningslinjer (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen, og i 5 måneder for kvinner og 7 måneder for menn etter fullført studielegemiddeladministrasjon.
• Kvinnelige forsøkspersoner må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal etter historie: ≥ 50 år og ingen menstruasjon i ≥ 1 år uten en alternativ medisinsk årsak; ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie av bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere DKK1-hemmer eller anti-PD-1/PD-L1-behandling
• Deltakere med Child-Pugh B eller C cirrhose
• Deltakere med diagnosen ampullær kreft

• Behandling med ett av følgende innen den angitte tidsrammen før den første dosen av DKN-01 og nivolumab:

  • Enhver ikke-undersøkelses- eller undersøkelsesbehandling mot kreft innen 3 uker eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av slik terapi før behandlingsadministrering (mitomycin innen de siste 5 ukene). For målrettet behandling er 5 halveringstider tilstrekkelig, selv om <3 uker. Samtidig deltakelse i en observasjonsstudie kan tillates etter gjennomgang av hovedetterforskeren.
  • Pasienter med lokoregional terapi, for eksempel transarteriell kjemoembolisering (TACE), selektiv intern strålebehandling (SIRT), ekstern strålestråling eller ablasjon innen 4 uker
  • Palliativ begrenset feltstrålebehandling (dvs. benmetastaser) innen 2 uker
  • Større kirurgi i løpet av de siste 4 ukene (det kirurgiske snittet skal være fullstendig leget før den første dosen av behandlingen)
• Fredericias korrigerte QT-intervall (QTcF) ≥ 500 ms på EKG utført under screening
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som DKN-01 eller Nivolumab.

• En alvorlig sykdom eller medisinsk(e) tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

  • Kjent hjernemetastaser (ikke inkludert primære hjernesvulster) med mindre pasienten er klinisk stabil i ≥ 1 måned uten systemiske kortikosteroider utover fysiologisk erstatning (>10 mg prednison daglig).
  • Kjent akutt systemisk infeksjon.
  • Hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV (se vedlegg D, New York Heart Association [NYHA] klassifisering) innen de siste 2 månedene; hvis >2 måneder må hjertefunksjonen være innenfor normale grenser og pasienten må være fri for hjerterelaterte symptomer.
  • Kronisk kvalme, oppkast eller diaré anses å være klinisk signifikant etter etterforskerens oppfatning.
  • Medfødt lang QT-syndrom, eller en kjent historie med torsade de pointes, eller familiehistorie med uforklarlig plutselig død.
  • Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som etter etterforskerens vurdering ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien.
• Pasienter med en historie med en annen primær malignitet som for øyeblikket er klinisk signifikant, og som har potensial for metastaser eller som for tiden krever aktiv intervensjon (bortsett fra hormonbehandling for bryst- eller prostatakreft).
• Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 2 mg daglig deksametasonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter oppstart av studiemedisinene. Premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. kontrast for CT eller gadolinium for MR) er tillatt.

• Personer med autoimmun sykdom aktiv i løpet av de siste to årene, inkludert, men ikke begrenset til, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Gujögren's syndrom, S granulomatgener syndrom - Barré syndrom, multippel sklerose, type I diabetes mellitus, vaskulitt eller glomerulonefritt

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert for denne studien.
  • Pasienter med kontrollert type I diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalifisert
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), idiopatisk pneumonitt eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet. Anamnese med strålepneumonitt/fibrose i strålefeltet er tillatt.
• Pasienter som mottok behandling med levende vaksiner innen 30 dager før første dose med studiemedisin. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, helvetesild, gul feber, sesonginfluensa, H1N1-influensa, rabies, BCG og tyfusvaksine.
• Anamnese med osteonekrose i hoften eller tegn på strukturelle benabnormiteter i den proksimale femur ved magnetisk resonanstomografi (MRI)-skanning som er symptomatisk og klinisk signifikant. Degenerative forandringer i hofteleddet er ikke utelukket.
• Kjent osteoblastisk benmetastase. Screening av asymptomatiske personer uten en historie med metastaserende benlesjoner er ikke nødvendig.
• Tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon.
• Kjent eller nåværende bevis på HIV
• Gravid eller ammende kvinne.