Badanie skojarzenia DKN-01 i niwolumabu u wcześniej leczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych (BTC)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony wewnątrz- lub zewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych lub rak pęcherzyka żółciowego
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę za pomocą CT/MRI według kryteriów RECIST w wersji 1.1
• Dozwolona jest wcześniejsza chemoembolizacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub naświetlanie wątroby, o ile u pacjenta występuje mierzalna choroba poza leczonym obszarem lub mierzalna progresja zgodnie z RECIST v1.1 w miejscu leczonego obszaru.
• Udokumentowana progresja po ≥1 linii leczenia systemowego zaawansowanego BTC. Wcześniejsza chemioterapia uzupełniająca kwalifikuje się do tej 1 linii, jeśli ostatni cykl terapii uzupełniającej został zakończony w ciągu 6 miesięcy od progresji radiologicznej.
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan sprawności ECOG ≤1
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
  • Bezwzględna liczba limfocytów ≥1,0 ​​x 10^9/L
  • Płytki krwi ≥75 000/ml
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (dozwolone są wcześniejsze transfuzje, jeśli podano ≥ 7 dni przed badaniem)
  • Bilirubina całkowita < 2,0 x górna granica normy w danej placówce; z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być < 3,0 x GGN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × instytucjonalna górna granica normy; < 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby
  • Kreatynina < 2,0 x instytucjonalna górna granica normy LUB Klirens kreatyniny ≥30 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny ≥ ULN
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
  • Albumina w surowicy > 2,5 g/dl

• Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C kwalifikują się do zapisania, jeśli:

  • Przewlekłe zakażenie HBV (potwierdzone dodatnim wynikiem obecności antygenu powierzchniowego HBV lub DNA HBV) pod warunkiem stosowania terapii przeciwwirusowej przez ≥ 4 tygodnie.
  • Przewlekła lub ustalona infekcja HCV (potwierdzona wykrywalnym RNA HCV lub przeciwciałem). Terapia przeciwwirusowa nie jest wymagana w przypadku przewlekłego HCV.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji zgodnie z krajowymi wytycznymi (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu oraz przez 5 miesięcy w przypadku kobiet i 7 miesięcy dla mężczyzn po zakończeniu podawania badanego leku.
• Kobiety muszą być w wieku pomenopauzalnym: ≥50 lat i brak miesiączki przez ≥1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB historia obustronnej resekcji jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem DKK1 lub anty-PD-1/PD-L1
• Uczestnicy z marskością wątroby typu B lub C w skali Childa-Pugha
• Uczestnicy z rozpoznaniem raka ampułkowego

• Leczenie jednym z poniższych leków w określonych ramach czasowych przed podaniem pierwszej dawki DKN-01 i niwolumabu:

  • Jakakolwiek niebadana lub eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni lub brak ustąpienia skutków ubocznych takiej terapii przed podaniem leczenia (mitomycyna w ciągu ostatnich 5 tygodni). W przypadku terapii celowanej wystarczy 5 okresów półtrwania, nawet jeśli <3 tygodnie. Jednoczesny udział w badaniu obserwacyjnym może być dopuszczony po weryfikacji przez głównego badacza.
  • Pacjenci poddawani terapii lokoregionalnej, np. chemoembolizacji przeztętniczej (TACE), selektywnej radioterapii wewnętrznej (SIRT), naświetlaniu wiązką zewnętrzną lub ablacji w ciągu 4 tygodni
  • Paliatywną radioterapię o ograniczonym polu (tj. przerzuty do kości) w ciągu 2 tygodni
  • Duży zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 4 tygodni (nacięcie chirurgiczne powinno być całkowicie wygojone przed podaniem pierwszej dawki leku)
• Skorygowany odstęp QT Fredericii (QTcF) ≥ 500 ms w EKG przeprowadzonym podczas badania przesiewowego
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do DKN-01 lub niwolumabu.

• Poważna choroba lub schorzenie, w tym między innymi:

  • Znane przerzuty do mózgu (z wyłączeniem pierwotnych guzów mózgu), chyba że pacjent jest klinicznie stabilny przez ≥ 1 miesiąc bez ogólnoustrojowych kortykosteroidów poza fizjologiczną substytucją (>10 mg prednizonu na dobę).
  • Znana ostra infekcja ogólnoustrojowa.
  • Zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • w ciągu ostatnich 2 miesięcy; jeśli >2 miesiące, czynność serca musi być w granicach normy, a u pacjenta nie mogą występować objawy związane z sercem.
  • Przewlekłe nudności, wymioty lub biegunka uważane w opinii badacza za istotne klinicznie.
  • Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub dowolna znana historia torsade de pointes lub rodzinna historia niewyjaśnionej nagłej śmierci.
  • Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.
• Pacjenci z wywiadem innego pierwotnego nowotworu złośliwego, który jest obecnie klinicznie istotny i może powodować przerzuty lub obecnie wymaga aktywnej interwencji (z wyjątkiem terapii hormonalnej raka piersi lub prostaty).
• Każdy stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 2 mg dziennie, co odpowiada deksametazonowi) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia przyjmowania badanych leków. Dozwolona jest premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. kontrast do CT lub gadolin do MRI).

• Osoby z chorobą autoimmunologiczną czynną w ciągu ostatnich dwóch lat, w tym między innymi z chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, miastenią, zapaleniem mięśni, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, toczniem rumieniowatym układowym, reumatoidalnym zapaleniem stawów, zakrzepicą naczyń związaną z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatością Wegenera, zespołem Sjögrena, zespołem Guillaina -zespół Barrégo, stwardnienie rozsiane, cukrzyca typu I, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
  • Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I stosujący stabilny schemat insuliny
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc/zwłóknienia w polu napromieniania.
• Pacjenci, którzy otrzymali leczenie żywymi szczepionkami w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, półpasiec, żółtą febrę, grypę sezonową, grypę H1N1, wściekliznę, BCG i dur brzuszny.
• Historia martwicy kości biodrowej lub dowody strukturalnych nieprawidłowości kości w bliższej części kości udowej w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które są objawowe i istotne klinicznie. Nie wyklucza się zmian zwyrodnieniowych stawu biodrowego.
• Znane przerzuty osteoblastyczne do kości. Nie jest wymagane badanie przesiewowe pacjentów bez objawów, bez przerzutów do kości w wywiadzie.
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
• Znane lub obecne dowody na obecność wirusa HIV
• Kobieta w ciąży lub karmiąca.