Изучение комбинации DKN-01 и ниволумаба у ранее леченных пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей (BTC)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная внутри- или внепеченочная холангиокарцинома или рак желчного пузыря
• Участники должны иметь измеримое заболевание с помощью КТ / МРТ по критериям RECIST версии 1.1.
• Предварительная химиоэмболизация, радиочастотная абляция или облучение печени разрешены, если у пациента имеется измеримое заболевание за пределами обрабатываемой области или измеримое прогрессирование в соответствии с RECIST v1.1 в области обрабатываемой области.
• Документально подтвержденное прогрессирование после ≥1 линии системной терапии поздних стадий BTC. Предшествующая адъювантная химиотерапия квалифицируется как эта 1 линия, если последний цикл адъювантной терапии был завершен в течение 6 месяцев после радиологической прогрессии.
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности ECOG ≤1
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • Абсолютное количество лимфоцитов ≥1,0 ​​x 10^9/л
  • Тромбоциты ≥75 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (предварительные переливания разрешены, если они проводятся за ≥ 7 дней до тестирования)
  • Общий билирубин <2,0 x верхняя граница нормы; за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых уровень общего билирубина должен быть <3,0 x ULN
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × верхний предел нормы учреждения; < 5 x ULN в случае метастазов в печень
  • Креатинин < 2,0 x верхняя граница нормы ИЛИ Клиренс креатинина ≥30 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина ≥ ВГН
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока МНО находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
  • Сывороточный альбумин > 2,5 г/дл

• Субъекты с гепатитом B или C имеют право на регистрацию, если они имеют:

  • Хроническая инфекция ВГВ (подтвержденная положительным результатом на поверхностный антиген ВГВ или ДНК ВГВ), если они проходят противовирусную терапию в течение ≥ 4 недель.
  • Хроническая или разрешившаяся ВГС-инфекция (о чем свидетельствует определяемая РНК ВГС или антитела). При хроническом ВГС противовирусная терапия не требуется.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции в соответствии с национальными рекомендациями (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании, а также в течение 5 месяцев для женщин и 7 месяцев. для мужчин после завершения приема исследуемого препарата.
• Субъекты женского пола должны быть либо с нерепродуктивным потенциалом (т. е. в постменопаузе по анамнезу: ≥ 50 лет и отсутствие менструаций в течение ≥ 1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение ингибитором DKK1 или анти-PD-1/PD-L1 лечение
• Участники с циррозом печени B или C по Чайлд-Пью
• Участники с диагнозом ампулярный рак

• Лечение любым из следующих препаратов в указанные сроки до первой дозы DKN-01 и ниволумаба:

  • Любая неисследуемая или экспериментальная противораковая терапия в течение 3 недель или не оправились от побочных эффектов такой терапии до назначения лечения (митомицин в течение предшествующих 5 недель). Для таргетной терапии достаточно 5 периодов полувыведения, даже если <3 недель. Одновременное участие в обсервационном исследовании может быть разрешено после рассмотрения Главным исследователем.
  • Пациенты с локорегионарной терапией, например трансартериальной химиоэмболизацией (ТАХЭ), селективной внутренней лучевой терапией (СИРТ), дистанционным лучевым облучением или абляцией в течение 4 недель
  • Паллиативная лучевая терапия с ограниченным полем (т. костные метастазы) в течение 2 недель
  • Серьезная операция в течение предшествующих 4 недель (хирургический разрез должен полностью зажить до первой дозы лечения)
• Скорректированный интервал QT Фредерисии (QTcF) ≥ 500 мс на ЭКГ, проведенной во время скрининга
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к DKN-01 или ниволумабу.

• Серьезное заболевание или состояние здоровья, включая, помимо прочего, следующее:

  • Известные метастазы в головной мозг (за исключением первичных опухолей головного мозга), за исключением случаев, когда пациент клинически стабилен в течение ≥ 1 месяца без системных кортикостероидов, кроме физиологической заместительной терапии (>10 мг преднизолона в день).
  • Известная острая системная инфекция.
  • Инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] (см. Приложение D, Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) в течение предыдущих 2 месяцев; если >2 месяцев, сердечная функция должна быть в пределах нормы, и у пациента не должно быть симптомов, связанных с сердцем.
  • По мнению исследователя, хроническая тошнота, рвота или диарея считаются клинически значимыми.
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любой известный анамнез torsade de pointes, или семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти.
  • Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонения лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения в данное исследование.
• Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе, которое в настоящее время является клинически значимым и имеет потенциал для метастазирования или в настоящее время требует активного вмешательства (за исключением гормональной терапии рака молочной железы или простаты).
• Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 2 мг эквивалента дексаметазона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после начала приема исследуемых препаратов. Премедикация при реакциях гиперчувствительности (например, контрастирование при КТ или гадолиний при МРТ) разрешена.

• Субъекты с аутоиммунным заболеванием, активным в течение последних двух лет, включая, помимо прочего, болезнь Крона, язвенный колит, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена. - синдром Барре, рассеянный склероз, сахарный диабет I типа, васкулит или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие в этом исследовании.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, имеют право на участие.
• История идиопатического фиброза легких, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), идиопатический пневмонит или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита/фиброза в поле облучения.
• Пациенты, получавшие лечение живыми вакцинами в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа, опоясывающий лишай, желтая лихорадка, сезонный грипп, грипп H1N1, бешенство, БЦЖ и брюшной тиф.
• История остеонекроза тазобедренного сустава или признаки структурных аномалий кости в проксимальном отделе бедренной кости на магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые являются симптоматическими и клинически значимыми. Не исключены дегенеративные изменения тазобедренного сустава.
• Известные костные метастазы остеобластов. Скрининг бессимптомных субъектов без метастатического поражения костей в анамнезе не требуется.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• Известные или текущие доказательства ВИЧ
• Беременная или кормящая женщина.