Estudio de la Combinación de DKN-01 y Nivolumab en Pacientes Previamente Tratados con Cáncer Avanzado de Vías Biliares (BTC)

Criterios de inclusión:

• Colangiocarcinoma o cáncer de vesícula biliar intra o extrahepático confirmado histológicamente
• Los participantes deben tener una enfermedad medible por CT/MRI según los criterios RECIST versión 1.1
• Se permite la quimioembolización previa, la ablación por radiofrecuencia o la radiación al hígado siempre que el paciente tenga una enfermedad medible fuera del área tratada o una progresión medible según RECIST v1.1 en el sitio del área tratada.
• Progresión documentada después de ≥1 línea de terapia sistémica para BTC avanzado. La quimioterapia adyuvante previa califica como esta línea 1 si el último ciclo de terapia adyuvante se completó dentro de los 6 meses posteriores a la progresión radiológica.
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤1
• Esperanza de vida mayor a 3 meses

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • Recuento absoluto de linfocitos ≥1,0 ​​x 10^9/L
  • Plaquetas ≥75.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (se permiten transfusiones previas si se administran ≥ 7 días antes de la prueba)
  • Bilirrubina total < 2,0 x límite superior normal institucional; excepto pacientes con Síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total de < 3,0 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × límite superior institucional de la normalidad; < 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas
  • Creatinina < 2,0 x límite superior institucional de la normalidad O aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina ≥ LSN
  • Relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el INR esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Albúmina sérica > 2,5 g/dL

• Los sujetos con hepatitis B o C son elegibles para inscribirse si tienen:

  • Infección crónica por VHB (evidenciada por un antígeno de superficie de VHB o ADN de VHB positivo) siempre que hayan estado en terapia antiviral durante ≥ 4 semanas.
  • Infección por VHC crónica o resuelta (evidenciada por un ARN o anticuerpo de VHC detectable). La terapia antiviral no es necesaria para el VHC crónico.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados de acuerdo con las pautas nacionales (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses para las mujeres y 7 meses para los hombres después de completar la administración del fármaco del estudio.
• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 50 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidor de DKK1 o anti-PD-1/PD-L1
• Participantes con cirrosis Child-Pugh B o C
• Participantes con diagnóstico de cáncer ampular

• Tratamiento con cualquiera de los siguientes dentro del marco de tiempo especificado antes de la primera dosis de DKN-01 y nivolumab:

  • Cualquier terapia contra el cáncer que no sea de investigación o de investigación dentro de las 3 semanas o que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia antes de la administración del tratamiento (mitomicina dentro de las 5 semanas anteriores). Para la terapia dirigida, 5 semividas son suficientes, incluso si son <3 semanas. Se puede permitir la participación simultánea en un estudio de observación después de la revisión por parte del investigador principal.
  • Pacientes con terapia locorregional, por ejemplo, quimioembolización transarterial (TACE), radioterapia interna selectiva (SIRT), radiación de haz externo o ablación dentro de las 4 semanas
  • Radioterapia paliativa de campo limitado (es decir, metástasis óseas) en 2 semanas
  • Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores (la incisión quirúrgica debe estar completamente cicatrizada antes de la primera dosis de tratamiento)
• Intervalo QT corregido de Fredericia (QTcF) ≥ 500 ms en el ECG realizado durante la selección
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a DKN-01 o Nivolumab.

• Una enfermedad o condición médica grave que incluye, entre otras, las siguientes:

  • Metástasis cerebral conocida (sin incluir tumores cerebrales primarios) a menos que el paciente esté clínicamente estable durante ≥ 1 mes sin corticosteroides sistémicos más allá del reemplazo fisiológico (>10 mg de prednisona al día).
  • Infección sistémica aguda conocida.
  • Infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA] (consulte el Apéndice D, Clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) en los 2 meses anteriores; si >2 meses, la función cardíaca debe estar dentro de los límites normales y el paciente debe estar libre de síntomas relacionados con el corazón.
  • Náuseas, vómitos o diarrea crónicos considerados clínicamente significativos en opinión del investigador.
  • Síndrome de QT prolongado congénito, o antecedentes conocidos de torsade de pointes, o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable.
  • Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que actualmente es clínicamente significativa y tiene potencial de metástasis o actualmente requiere una intervención activa (excepto la terapia hormonal para el cáncer de mama o de próstata).
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 2 mg diarios equivalentes de dexametasona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio de los medicamentos del estudio. Se permite la premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., contraste para TC o gadolinio para RM).

• Sujetos con enfermedad autoinmune activa en los últimos dos años que incluyen, entre otros, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain -Síndrome de Barré, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo I, vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para este estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de insulina estable son elegibles
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis/fibrosis por radiación en el campo de radiación.
• Pacientes que recibieron tratamiento con vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, herpes zóster, fiebre amarilla, gripe estacional, gripe H1N1, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea.
• Antecedentes de osteonecrosis de la cadera o evidencia de anomalías óseas estructurales en el fémur proximal en una resonancia magnética nuclear (RMN) que sea sintomática y clínicamente significativa. No se excluyen los cambios degenerativos de la articulación de la cadera.
• Metástasis ósea osteoblástica conocida. No se requiere la detección de sujetos asintomáticos sin antecedentes de lesiones óseas metastásicas.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
• Evidencia conocida o actual de VIH
• Hembra gestante o lactante.