Tutkimus DKN-01:n ja nivolumabin yhdistelmästä aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla on pitkälle edennyt sappitiesyöpä (BTC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti vahvistettu intra- tai ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma tai sappirakon syöpä
• Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus CT/MRI:llä RECIST-version 1.1 kriteerien mukaan
• Aikaisempi kemoembolisaatio, radiotaajuinen ablaatio tai säteily maksaan on sallittu niin kauan kuin potilaalla on mitattavissa oleva sairaus hoidetun alueen ulkopuolella tai mitattavissa oleva eteneminen RECIST v1.1:n mukaan hoidetulla alueella.
• Dokumentoitu eteneminen edistyneen BTC:n systeemisen hoidon ≥1 rivin jälkeen. Aikaisempi adjuvanttikemoterapia kelpuutetaan tähän 1 riviin, jos viimeinen adjuvanttihoitojakso on suoritettu 6 kuukauden sisällä radiologisen etenemisen jälkeen.
• Ikä ≥ 18 vuotta
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
  • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥1,0 ​​x 10^9/l
  • Verihiutaleet ≥75 000/mcL
  • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl (aiempi verensiirto on sallittu, jos se on annettu ≥ 7 päivää ennen testausta)
  • Kokonaisbilirubiini < 2,0 x normaalin laitoksen yläraja; lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää sairastavia potilaita, joiden kokonaisbilirubiinitason on oltava < 3,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × laitoksen normaalin yläraja; < 5 x ULN maksametastaasien tapauksessa
  • Kreatiniini < 2,0 x normaalin laitoksen yläraja TAI Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitaso on ≥ ULN
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin INR on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
  • Seerumin albumiini > 2,5 g/dl

• B- tai C-hepatiittia sairastavat henkilöt voivat ilmoittautua, jos heillä on:

  • Krooninen HBV-infektio (jonka osoittaa positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai HBV-DNA) niin kauan kuin he ovat saaneet viruslääkitystä ≥ 4 viikkoa.
  • Krooninen tai parantunut HCV-infektio (osoituksena havaittavissa oleva HCV-RNA tai -vasta-aine). Kroonisessa HCV:ssä ei tarvita viruslääkitystä.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään kansallisten ohjeiden mukaista riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja naisilla 5 kuukautta ja 7 kuukautta miehille tutkimuslääkkeen annon jälkeen.
• Naispuolisten koehenkilöiden on oltava joko lisääntymiskyvyttömiä (ts. postmenopausaalisia historian perusteella: ≥ 50-vuotiaita ja kuukautisia ei ole ollut ≥ 1 vuoteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä; TAI anamneesissa kohdunpoisto, TAI bilateraalinen munanjohdinsidonta, TAI historia kahdenvälisestä munanpoistosta) tai niillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tutkimukseen tullessa.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi DKK1-inhibiittori tai anti-PD-1/PD-L1-hoito
• Osallistujat, joilla on Child-Pugh B- tai C-kirroosi
• Osallistujat, joilla on ampullaarisyöpädiagnoosi

• Hoito jollakin seuraavista määritetyn ajan kuluessa ennen ensimmäistä DKN-01- ja nivolumabi-annosta:

  • Mikä tahansa ei-tutkittava tai tutkittava syövän vastainen hoito 3 viikon sisällä tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista ennen hoidon antamista (mitomysiini edellisten 5 viikon aikana). Kohdennettuun hoitoon 5 puoliintumisaikaa riittää, vaikka <3 viikkoa. Samanaikainen osallistuminen havainnointitutkimukseen voidaan sallia päätutkijan tarkastelun jälkeen.
  • Potilaat, jotka saavat lokoregionaalista hoitoa, esim. transvaltimoiden kemoembolisaatiota (TACE), selektiivistä sisäistä sädehoitoa (SIRT), ulkoista sädesäteilyä tai ablaatiota 4 viikon sisällä
  • Palliatiivinen rajoitetun kentän sädehoito (esim. luumetastaaseja) 2 viikon kuluessa
  • Suuri leikkaus edellisten 4 viikon aikana (kirurgisen viillon tulee olla täysin parantunut ennen ensimmäistä hoitoannosta)
• Frederician korjattu QT-aika (QTcF) ≥ 500 ms seulonnan aikana tehdyssä EKG:ssä
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin DKN-01 tai nivolumabi.

• Vakava sairaus tai sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat:

  • Tunnettu aivometastaasi (ei mukaan lukien primaariset aivokasvaimet), ellei potilas ole kliinisesti vakaa ≥ 1 kuukauden ajan ilman systeemisiä kortikosteroideja fysiologisen korvaamisen lisäksi (>10 mg prednisonia päivässä).
  • Tunnettu akuutti systeeminen infektio.
  • Sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • New York Heart Associationin [NYHA] luokka III tai IV (katso liite D, New York Heart Associationin [NYHA] luokitus) kahden edellisen kuukauden aikana; jos yli 2 kuukautta, sydämen toiminnan on oltava normaalirajoissa ja potilaalla ei saa olla sydämeen liittyviä oireita.
  • Krooninen pahoinvointi, oksentelu tai ripuli, jota pidettiin kliinisesti merkittävänä tutkijan mielestä.
  • Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai mikä tahansa tunnettu torsade de pointes -historia tai suvussa selittämätön äkillinen kuolema.
  • Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka tutkijan arvion mukaan tekisi potilaan sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on tällä hetkellä kliinisesti merkittävä ja jolla on mahdollisuus saada etäpesäkkeitä tai jotka tarvitsevat tällä hetkellä aktiivista hoitoa (paitsi rinta- tai eturauhassyövän hormonihoito).
• Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 2 mg päivittäinen deksametasoniekvivalentti) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeiden aloittamisesta. Esilääkitys yliherkkyysreaktioiden varalta (esim. varjoaine TT:ssä tai gadolinium magneettikuvauksessa) on sallittu.

• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus viimeisen kahden vuoden aikana, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögreninin oireyhtymä -Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, tyypin I diabetes, vaskuliitti tai glomerulonefriitti

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin I diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, ovat kelvollisia
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), idiopaattinen keuhkotulehdus tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa. Aiempi säteilykeuhkotulehdus/fibroosi säteilykentällä on sallittu.
• Potilaat, jotka saivat hoitoa elävillä rokotteilla 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, vyöruusu, keltakuume, kausi-influenssa, H1N1-flunssa, rabies, BCG ja lavantautirokote.
• Aiempi lonkan osteonekroosi tai merkkejä luun rakenteellisista poikkeavuuksista proksimaalisessa reisiluun magneettikuvauksessa (MRI), joka on oireellinen ja kliinisesti merkittävä. Lonkkanivelen rappeuttavat muutokset eivät ole poissuljettuja.
• Tunnettu osteoblastinen luumetastaasi. Oireettomat henkilöt, joilla ei ole aiemmin ollut metastaattisia luuvaurioita, eivät ole tarpeen.
• Aikaisempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
• Tunnettu tai nykyinen todiste HIV:stä
• Raskaana oleva tai imettävä nainen.