Estudo da combinação de DKN-01 e nivolumab em pacientes previamente tratados com câncer avançado do trato biliar (BTC)

Critério de inclusão:

• Colangiocarcinoma intra ou extra-hepático confirmado histologicamente ou câncer de vesícula biliar
• Os participantes devem ter doença mensurável por tomografia computadorizada/ressonância magnética pelos critérios RECIST versão 1.1
• Quimioembolização prévia, ablação por radiofrequência ou radiação para o fígado são permitidas desde que o paciente tenha doença mensurável fora da área tratada ou progressão mensurável de acordo com RECIST v1.1 no local da área tratada.
• Progressão documentada após ≥1 linha de terapia sistêmica para BTC avançado. A quimioterapia adjuvante anterior se qualifica como esta 1 linha se o último ciclo de terapia adjuvante foi concluído em 6 meses após a progressão radiológica.
• Idade ≥ 18 anos
• Estado de desempenho ECOG ≤1
• Esperança de vida superior a 3 meses

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • Contagem absoluta de linfócitos ≥1,0 ​​x 10^9/L
  • Plaquetas ≥75.000/mcL
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (transfusões prévias são permitidas se administradas ≥ 7 dias antes do teste)
  • Bilirrubina total < 2,0 x limite superior da normalidade institucional; exceto pacientes com Síndrome de Gilbert que devem ter um nível de bilirrubina total < 3,0 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite superior da normalidade institucional; < 5 x LSN em caso de metástases hepáticas
  • Creatinina < 2,0 x limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina ≥30 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina ≥ LSN
  • Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que o INR esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • Albumina sérica > 2,5 g/dL

• Indivíduos com hepatite B ou C são elegíveis para inscrição se tiverem:

  • Infecção crônica por VHB (evidenciada por um antígeno de superfície de VHB positivo ou DNA de VHB) desde que estejam em terapia antiviral por ≥ 4 semanas.
  • Infecção por HCV crônica ou resolvida (evidenciada por um RNA ou anticorpo detectável do HCV). A terapia antiviral não é necessária para o HCV crônico.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada de acordo com as diretrizes nacionais (método de controle de natalidade de barreira ou hormonal; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses para mulheres e 7 meses para homens após a conclusão da administração do medicamento do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥ 50 anos de idade e sem menstruação por ≥ 1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Inibidor DKK1 anterior ou tratamento anti-PD-1/PD-L1
• Participantes com cirrose Child-Pugh B ou C
• Participantes com diagnóstico de câncer ampular

• Tratamento com qualquer um dos seguintes dentro do prazo especificado antes da primeira dose de DKN-01 e nivolumab:

  • Qualquer terapia anticancerígena não investigacional ou experimental dentro de 3 semanas ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia antes da administração do tratamento (mitomicina nas 5 semanas anteriores). Para terapia direcionada, 5 meias-vidas são suficientes, mesmo se <3 semanas. A participação concomitante em um estudo observacional pode ser permitida após revisão pelo Investigador Principal.
  • Pacientes com terapia locorregional, por exemplo, quimioembolização transarterial (TACE), radioterapia interna seletiva (SIRT), radiação externa ou ablação dentro de 4 semanas
  • Radioterapia paliativa de campo limitado (i.e. metástases ósseas) dentro de 2 semanas
  • Grande cirurgia nas 4 semanas anteriores (a incisão cirúrgica deve estar totalmente cicatrizada antes da primeira dose de tratamento)
• Intervalo QT corrigido de Fredericia (QTcF) ≥ 500 ms no ECG realizado durante a triagem
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a DKN-01 ou Nivolumab.

• Uma doença grave ou condição(ões) médica(s) incluindo, mas não se limitando a, o seguinte:

  • Metástase cerebral conhecida (não incluindo tumores cerebrais primários), a menos que o paciente esteja clinicamente estável por ≥ 1 mês sem corticosteroides sistêmicos além da reposição fisiológica (>10 mg de prednisona diariamente).
  • Infecção sistêmica aguda conhecida.
  • Infarto do miocárdio, angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Classe III ou IV da New York Heart Association [NYHA] (consulte o Apêndice D, Classificação da New York Heart Association [NYHA]) nos últimos 2 meses; se >2 meses, a função cardíaca deve estar dentro dos limites normais e o paciente deve estar livre de sintomas relacionados ao coração.
  • Náuseas crônicas, vômitos ou diarreia considerados clinicamente significativos na opinião do investigador.
  • Síndrome do QT longo congênito, ou qualquer história conhecida de torsade de pointes, ou história familiar de morte súbita inexplicada.
  • Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• Pacientes com história de outra malignidade primária que é atualmente clinicamente significativa e tem potencial para metástases ou atualmente requer intervenção ativa (exceto para terapia hormonal para câncer de mama ou próstata).
• Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 2mg diários equivalentes de dexametasona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o início dos medicamentos do estudo. A pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, contraste para TC ou gadolínio para RM) é permitida.

• Indivíduos com doença autoimune ativa nos últimos dois anos, incluindo, entre outros, doença de Crohn, colite ulcerativa, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, Guillain -Síndrome de Barré, esclerose múltipla, diabetes mellitus tipo I, vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para este estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo I controlado em um regime estável de insulina são elegíveis
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax. Histórico de pneumonite/fibrose por radiação no campo de radiação é permitido.
• Pacientes que receberam tratamento com vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, catapora, herpes zoster, febre amarela, gripe sazonal, gripe H1N1, raiva, vacina BCG e febre tifóide.
• História de osteonecrose do quadril ou evidência de anormalidades ósseas estruturais no fêmur proximal na ressonância magnética (MRI) que é sintomática e clinicamente significativa. Alterações degenerativas da articulação do quadril não são excluídas.
• Metástase óssea osteoblástica conhecida. A triagem de indivíduos assintomáticos sem história de lesões ósseas metastáticas não é necessária.
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos.
• Evidência conhecida ou atual de HIV
• Fêmea grávida ou lactante.