Studie kombinace DKN-01 a nivolumabu u dříve léčených pacientů s pokročilým karcinomem žlučových cest (BTC)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený intra- nebo extrahepatální cholangiokarcinom nebo karcinom žlučníku
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění pomocí CT/MRI podle kritérií RECIST verze 1.1
• Předchozí chemoembolizace, radiofrekvenční ablace nebo ozařování jater je povoleno, pokud má pacient měřitelné onemocnění mimo léčenou oblast nebo měřitelnou progresi podle RECIST v1.1 v místě léčené oblasti.
• Dokumentovaná progrese po ≥1 linii systémové terapie pokročilého BTC. Předchozí adjuvantní chemoterapie se kvalifikuje jako tato 1 linie, pokud byl poslední cyklus adjuvantní terapie dokončen do 6 měsíců od radiologické progrese.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤1
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • Absolutní počet lymfocytů ≥1,0 ​​x 10^9/l
  • Krevní destičky ≥75 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (předchozí transfuze jsou povoleny, pokud jsou podány ≥ 7 dní před testováním)
  • Celkový bilirubin < 2,0 x ústavní horní hranice normálu; s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu < 3,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institucionální horní hranice normálu; < 5 x ULN v případě jaterních metastáz
  • Kreatinin < 2,0 x institucionální horní hranice normálu NEBO Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu ≥ ULN
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je INR v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Sérový albumin > 2,5 g/dl

• Subjekty s hepatitidou B nebo C se mohou zapsat, pokud mají:

  • Chronická infekce HBV (prokázaná pozitivním povrchovým antigenem HBV nebo HBV DNA), pokud byli na antivirové léčbě ≥ 4 týdny.
  • Chronická nebo vyřešená infekce HCV (prokázaná detekovatelnou HCV RNA nebo protilátkou). Antivirová terapie není u chronické HCV nutná.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců pro ženy a 7 měsíců souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce v souladu s národními směrnicemi (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). pro muže po dokončení podávání studovaného léku.
• Ženy musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 50 let a bez menstruace po dobu ≥ 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze oboustranného podvázání vejcovodů, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem DKK1 nebo anti-PD-1/PD-L1
• Účastníci s Child-Pughovou cirhózou B nebo C
• Účastníci s diagnózou ampulární rakoviny

• Léčba kterýmkoli z následujících léků ve stanoveném časovém rámci před první dávkou DKN-01 a nivolumabu:

  • Jakákoli nezkušební nebo výzkumná protinádorová terapie během 3 týdnů nebo se nezhojila z vedlejších účinků takové terapie před podáním léčby (mitomycin během předchozích 5 týdnů). Pro cílenou terapii stačí 5 poločasů, i když <3 týdny. Souběžná účast na observační studii může být povolena po přezkoumání hlavním zkoušejícím.
  • Pacienti s lokoregionální terapií, např. transarteriální chemoembolizací (TACE), selektivní interní radioterapií (SIRT), zevním ozářením nebo ablací během 4 týdnů
  • Paliativní radioterapie s omezeným polem (tj. kostní metastázy) do 2 týdnů
  • Velký chirurgický zákrok během předchozích 4 týdnů (chirurgický řez by měl být před první dávkou léčby zcela zahojen)
• Fredericiin korigovaný QT interval (QTcF) ≥ 500 ms na EKG provedeném během screeningu
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako DKN-01 nebo Nivolumab.

• Závažné onemocnění nebo zdravotní stav (stavy), včetně, ale nejen, následujících:

  • Známé mozkové metastázy (kromě primárních mozkových nádorů), pokud pacient není klinicky stabilní po dobu ≥ 1 měsíce bez systémových kortikosteroidů po fyziologické substituci (>10 mg prednisonu denně).
  • Známá akutní systémová infekce.
  • Infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání
  • New York Heart Association [NYHA] Třída III nebo IV (viz Příloha D, Klasifikace New York Heart Association [NYHA]) během předchozích 2 měsíců; pokud > 2 měsíce, srdeční funkce musí být v normálních mezích a pacient musí být bez příznaků souvisejících se srdcem.
  • Chronická nevolnost, zvracení nebo průjem, které jsou podle názoru zkoušejícího považovány za klinicky významné.
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo jakákoli známá anamnéza torsade de pointes nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelné náhlé smrti.
  • Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které by podle úsudku zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro vstup do této studie.
• Pacienti s anamnézou jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná a má potenciál pro metastázy nebo v současné době vyžaduje aktivní intervenci (s výjimkou hormonální léčby rakoviny prsu nebo prostaty).
• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 2 mg ekvivalentu dexamethasonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zahájení studie. Premedikace reakcí z přecitlivělosti (např. kontrast pro CT nebo gadolinium pro MRI) je povolena.

• Subjekty s autoimunitním onemocněním aktivním během posledních dvou let, včetně, ale bez omezení na uvedené, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom - Barré syndrom, roztroušená skleróza, diabetes mellitus typu I, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Do této studie jsou vhodní pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
  • Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na stabilním inzulínovém režimu
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy/fibrózy v radiačním poli je povolena.
• Pacienti, kteří byli léčeni živými vakcínami během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, pásový opar, žlutá zimnice, sezónní chřipka, chřipka H1N1, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu.
• Anamnéza osteonekrózy kyčle nebo známky strukturálních kostních abnormalit v proximálním femuru při zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), které jsou symptomatické a klinicky významné. Degenerativní změny kyčelního kloubu nejsou vyloučeny.
• Známá osteoblastická kostní metastáza. Screening asymptomatických subjektů bez anamnézy metastatických kostních lézí není vyžadován.
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Známý nebo aktuální důkaz HIV
• Těhotná nebo kojící samice.