Étude de l'association de DKN-01 et de Nivolumab chez des patients précédemment traités atteints d'un cancer des voies biliaires avancé (BTC)

Critère d'intégration:

• Cholangiocarcinome intra- ou extrahépatique ou cancer de la vésicule biliaire confirmé histologiquement
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable par CT / IRM selon les critères RECIST version 1.1
• Une chimioembolisation antérieure, une ablation par radiofréquence ou une radiothérapie du foie sont autorisées tant que le patient présente une maladie mesurable en dehors de la zone traitée ou une progression mesurable selon RECIST v1.1 au site de la zone traitée.
• Progression documentée après ≥ 1 ligne de traitement systémique pour le CTB avancé. Une chimiothérapie adjuvante antérieure est considérée comme cette 1 ligne si le dernier cycle de traitement adjuvant a été achevé dans les 6 mois suivant la progression radiologique.
• Âge ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤1
• Espérance de vie supérieure à 3 mois

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • Nombre absolu de lymphocytes ≥1,0 ​​x 10^9/L
  • Plaquettes ≥75 000/mcL
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (les transfusions antérieures sont autorisées si elles sont administrées ≥ 7 jours avant le test)
  • Bilirubine totale < 2,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale ; sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir un taux de bilirubine totale < 3,0 x LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × limite supérieure institutionnelle de la normale ; < 5 x LSN en cas de métastases hépatiques
  • Créatinine < 2,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale OU Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/1,73 m2 pour les participants avec des niveaux de créatinine ≥ LSN
  • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que l'INR se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Albumine sérique > 2,5 g/dL

• Les sujets atteints d'hépatite B ou C sont éligibles pour s'inscrire s'ils ont :

  • Infection chronique par le VHB (mise en évidence par un antigène de surface du VHB ou un ADN du VHB positif) tant qu'ils ont suivi un traitement antiviral pendant ≥ 4 semaines.
  • Infection chronique ou résolue au VHC (mise en évidence par un ARN ou un anticorps du VHC détectable). Le traitement antiviral n'est pas nécessaire pour le VHC chronique.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate conformément aux directives nationales (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois pour les femmes et 7 mois pour les hommes après la fin de l'administration du médicament à l'étude.
• Les sujets féminins doivent être soit de potentiel non reproductif (c. d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par inhibiteur de DKK1 ou anti-PD-1/PD-L1
• Participants atteints de cirrhose Child-Pugh B ou C
• Participants avec un diagnostic de cancer ampullaire

• Traitement avec l'un des éléments suivants dans le délai spécifié avant la première dose de DKN-01 et de nivolumab :

  • Toute thérapie anticancéreuse non expérimentale ou expérimentale dans les 3 semaines ou qui n'a pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie avant l'administration du traitement (mitomycine dans les 5 semaines précédentes). Pour une thérapie ciblée, 5 demi-vies sont suffisantes, même si < 3 semaines. La participation simultanée à une étude observationnelle peut être autorisée après examen par le chercheur principal.
  • Patients sous thérapie locorégionale, par exemple, chimioembolisation transartérielle (TACE), radiothérapie interne sélective (SIRT), radiothérapie externe ou ablation dans les 4 semaines
  • Radiothérapie palliative à champ limité (c.-à-d. métastases osseuses) dans les 2 semaines
  • Chirurgie majeure au cours des 4 semaines précédentes (l'incision chirurgicale doit être complètement cicatrisée avant la première dose de traitement)
• Intervalle QT corrigé de Fredericia (QTcF) ≥ 500 ms sur ECG effectué pendant le dépistage
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à DKN-01 ou Nivolumab.

• Une maladie grave ou un ou plusieurs problèmes de santé, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

  • Métastases cérébrales connues (à l'exclusion des tumeurs cérébrales primaires) sauf si le patient est cliniquement stable pendant ≥ 1 mois sans corticostéroïdes systémiques au-delà du remplacement physiologique (> 10 mg de prednisone par jour).
  • Infection systémique aiguë connue.
  • Infarctus du myocarde, angor sévère/instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA] (voir Annexe D, Classification de la New York Heart Association [NYHA]) au cours des 2 derniers mois ; si > 2 mois, la fonction cardiaque doit être dans les limites normales et le patient ne doit présenter aucun symptôme cardiaque.
  • Nausées, vomissements ou diarrhée chroniques considérés comme cliniquement significatifs de l'avis de l'investigateur.
  • Syndrome du QT long congénital, ou tout antécédent connu de torsade de pointes, ou antécédent familial de mort subite inexpliquée.
  • Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire actuellement cliniquement significative et présentant un potentiel de métastases ou nécessitant actuellement une intervention active (à l'exception d'une hormonothérapie pour le cancer du sein ou de la prostate).
• Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 2 mg d'équivalent quotidien de dexaméthasone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le début des médicaments à l'étude. La prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple au produit de contraste pour la TDM ou au gadolinium pour l'IRM) est autorisée.

• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active au cours des deux dernières années, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, Guillain -Syndrome de Barré, sclérose en plaques, diabète sucré de type I, vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour cette étude.
  • Les patients atteints de diabète de type I contrôlé sous insuline stable sont éligibles
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumonite idiopathique ou preuve de pneumonite active lors du dépistage par tomodensitométrie pulmonaire. Les antécédents de pneumonite/fibrose radique dans le champ de rayonnement sont autorisés.
• Patients ayant reçu un traitement avec des vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, zona, fièvre jaune, grippe saisonnière, grippe H1N1, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde.
• Antécédents d'ostéonécrose de la hanche ou signes d'anomalies osseuses structurelles dans le fémur proximal à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) symptomatiques et cliniquement significatives. Les modifications dégénératives de l'articulation de la hanche ne sont pas exclues.
• Métastase osseuse ostéoblastique connue. Le dépistage des sujets asymptomatiques sans antécédent de lésions osseuses métastatiques n'est pas nécessaire.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
• Preuve connue ou actuelle du VIH
• Femelle gestante ou allaitante.