Glioblastombehandling med bestråling og olaptesed Pegol (NOX-A12) hos MGMT umethylerede patienter (GLORIA)

Inklusionskriterier Dosiseskaleringskohorter:

1. Skriftligt informeret samtykke
2. Alder ≥18 år
3. Patientens samtykke til diagnostisk og videnskabelig oparbejdning af glioblastomvæv opnået under den forudgående operation eller biopsi
4. Patienten accepterer subkutan portimplantation
5. Nydiagnosticeret, histologisk bekræftet, supratentorial WHO grad IV glioblastom
6. Status efter biopsi eller ufuldstændig resektion
7. Umethyleret MGMT-promotorstatus
8. Maksimal score for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Estimeret minimumslevetid 3 måneder
10. Stabil eller faldende dosis af kortikosteroider i løbet af ugen før inklusion

11. Følgende laboratorieparametre skal ligge inden for de specificerede områder:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALT (alanintransaminase) ≤ 3 x ULN
    • ASAT (aspartattransaminase) ≤ 3 x ULN
12. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 21 dage før indskrivning og acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (fejlrate mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt, såsom præventionsimplantater, vaginale ringe, sterilisation eller seksuel afholdenhed)" under og i 3 måneder efter sidste dosis af lægemidlet (hyppigere graviditetstests kan udføres, hvis det kræves i henhold til lokale regler)
13. Mandlige patienter skal bruge en effektiv barrierepræventionsmetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis, hvis de er seksuelt aktive med en FCBP

Inklusionskriterier Udvidelsesgruppe:

1. Skriftligt informeret samtykke
2. Alder ≥ 18 år
3. Patientens samtykke til diagnostisk og videnskabelig oparbejdning af glioblastomvæv opnået under den foregående operation eller biopsi (f.eks. MGMT-promotoranalyse, cytogenetiske markører såsom IDH-1-mutationer osv.)
4. Patienten accepterer subkutan portimplantation
5. Nydiagnosticeret, histologisk bekræftet, supratentorial WHO grad IV glioblastom
6. a) Status efter biopsi eller ufuldstændig (detekterbar resterende tumor i henhold til postoperativ T1-vægtet, kontrastforstærket MR-scanning) eller komplet resektion (arm A) ELLER b) Status efter komplet resektion (arm B) ELLER c) Status efter komplet eller ufuldstændig resektion (omskrevet forstærkende tumor ≤ 5,0 cm i største diameter i henhold til postoperativ T1-vægtet, kontrastforstærket MR-scanning) (arm C)
7. Umethyleret MGMT-promotorstatus
8. Maksimal score for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Estimeret minimumslevetid 3 måneder
10. Stabil eller faldende dosis af kortikosteroider i løbet af ugen før inklusion

11. Følgende laboratorieparametre skal ligge inden for de specificerede områder:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALT (alanintransaminase) ≤ 3 x ULN
    • ASAT (aspartattransaminase) ≤ 3 x ULN
12. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 21 dage før indskrivning og acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (fejlrate mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt, såsom præventionsimplantater, vaginale ringe, sterilisering eller seksuel afholdenhed) under og i 3 måneder (6 måneder Arm A, 4 måneder Arm C) efter sidste dosis lægemiddel (hyppigere graviditetstest kan udføres, hvis det kræves i henhold til lokale regler)
13. Mandlige patienter skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention under undersøgelsen og i 3 måneder (6 måneder arm A, 4 måneder arm C) efter den sidste dosis, hvis de er seksuelt aktive med en FCBP

Eksklusionskriterier Dosiseskaleringskohorter:

1. Manglende evne til at forstå og samarbejde gennem hele studiet eller manglende evne eller vilje til at overholde studiekrav
2. Deltagelse i enhver klinisk forskningsundersøgelse med administration af et forsøgslægemiddel eller terapi inden for 30 dage fra screeningsbesøg eller observationsperiode for konkurrerende undersøgelser
3. Kontraindikation eller kendt overfølsomhed over for MRI-kontrastmidler, olaptesed pegol eller polyethylenglycol
4. Cytostatisk terapi (kemoterapi) inden for de seneste 5 år
5. Anamnese med andre kræftformer (undtagen tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft eller anden kræftsygdom, hvor patienten var sygdomsfri i ≥ 5 år)
6. Klinisk signifikant eller ukontrolleret kardiovaskulær sygdom
7. Forudgående strålebehandling til hovedet
8. Enhver anden tidligere eller samtidig eksperimentel glioblastombehandling
9. Placering af Gliadel®-wafer, frø eller ferromagnetiske nanopartikler
10. Graviditet eller amning
11. Ukontrolleret sammenfaldende sygdom; patienter skal være fri for enhver klinisk relevant sygdom (bortset fra gliom), der efter den behandlende investigators mening ville forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller undersøgelsesevalueringerne
12. Behandling ikke påbegyndt inden for 6 uger efter første biopsi eller operation af glioblastom
13. Forudgående tilmelding til dette studie

Eksklusionskriterier Udvidelsesgruppearm A og B:

1. Manglende evne til at forstå og samarbejde gennem hele studiet eller manglende evne eller vilje til at overholde studiekrav
2. Deltagelse i enhver klinisk forskningsundersøgelse med administration af et forsøgslægemiddel eller terapi inden for 30 dage fra screeningsbesøg eller observationsperiode for konkurrerende undersøgelser
3. Kontraindikation eller kendt overfølsomhed over for MRI-kontrastmidler, bevacizumab (kun Arm A), olapteseret pegol eller polyethylenglycol
4. Planlagt hypofraktioneret strålebehandling
5. Cytostatisk terapi (kemoterapi) inden for de seneste 5 år
6. Anamnese med andre kræftformer (undtagen tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft eller anden kræftsygdom, hvor patienten var sygdomsfri i ≥ 5 år)
7. Sekundær malignitet, som i øjeblikket er aktiv

8. Klinisk signifikant eller ukontrolleret hjerte-kar-sygdom, herunder

   • Myokardieinfarkt i de foregående 12 måneder
   • Ukontrolleret angina
   • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation på ≥2)
   • Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom
   • QTc-forlængelse på et elektrokardiogram før indtræden (>470 ms)
   • Ukontrolleret hypertension (blodtryk ≥ 160/95 mmHg)
   • Hjerterytme
   • Anamnese med ventrikulære arytmier af enhver klinisk signifikant type (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes)
   • Cerebrovaskulær ulykke
9. Forudgående strålebehandling til hovedet
10. Enhver anden tidligere eller samtidig eksperimentel glioblastombehandling
11. Placering af Gliadel®-wafer, frø eller ferromagnetiske nanopartikler
12. Patienter med en anamnese med arteriel eller venøs trombose (eller enhver anden sygdom), der kræver permanent indtagelse af antikoagulantia (kun arm A)
13. Graviditet eller amning
14. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, vedvarende eller aktiv infektion, kronisk leversygdom (f.eks. skrumpelever, hepatitis), diabetes mellitus eller personer med en af ​​følgende: fastende blodsukker (FBG defineret som faste i mindst 8 timer) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L), eller HbA1c ≥ 8 %, kronisk nyresygdom, pancreatitis, kronisk lungesygdom, autoimmune sygdomme eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Patienter skal være fri for enhver klinisk relevant sygdom (bortset fra gliom), som efter den behandlende investigators mening ville forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller undersøgelsesevalueringerne
15. Forlængelse af koagulationsfaktorer ≥ 2,5 x ULN (kun arm A)
16. Behandling ikke påbegyndt inden for 6 uger efter første biopsi eller operation af glioblastom
17. Forudgående tilmelding til dette studie

Eksklusionskriterier Udvidelsesgruppearme C:

1. Manglende evne til at forstå og samarbejde gennem hele studiet eller manglende evne eller vilje til at overholde studiekrav
2. Deltagelse i enhver klinisk forskningsundersøgelse med administration af et forsøgslægemiddel eller terapi inden for 30 dage fra screeningsbesøg eller observationsperiode for konkurrerende undersøgelser
3. Kontraindikation eller kendt overfølsomhed over for MRI-kontrastmidler olaptesed pegol eller polyethylenglycol eller pembrolizumab (≥ Grad 3)
4. Kun biopsi af GBM med mindre end 20 % af tumoren fjernet
5. Tilstedeværelse af ekstrakraniel metastatisk eller leptomeningeal sygdom
6. Svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for andre monoklonale antistoffer
7. Modtager immunsuppressiv behandling
8. Tidligere eller nuværende behandling med et anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PDL2-middel
9. Planlagt hypofraktioneret strålebehandling
10. Cytostatisk terapi (kemoterapi) inden for de seneste 5 år
11. Anamnese med andre kræftformer eller sekundær malignitet, som aktuelt er aktiv (bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft eller anden cancer, hvor patienten var sygdomsfri i ≥ 5 år)

12. Klinisk signifikant eller ukontrolleret hjerte-kar-sygdom, herunder

    • Myokardieinfarkt i de foregående 12 måneder
    • Ukontrolleret angina
    • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation på ≥2)
    • Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom
    • QTc-forlængelse på et elektrokardiogram før indtræden (>470 ms)
    • Ukontrolleret hypertension (blodtryk ≥ 160/95 mmHg)
    • Hjerterytme
    • Anamnese med ventrikulære arytmier af enhver klinisk signifikant type (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes)
    • Cerebrovaskulær ulykke
13. Forudgående strålebehandling til hovedet
14. Bevis på akut intrakraniel / intratumoral blødning
15. Enhver anden tidligere eller samtidig eksperimentel glioblastombehandling
16. Placering af Gliadel®-wafer, frø eller ferromagnetiske nanopartikler
17. Graviditet eller amning
18. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, vedvarende eller aktiv infektion, kronisk leversygdom (f.eks. skrumpelever, hepatitis), diabetes mellitus eller personer med en af ​​følgende: fastende blodsukker (FBG defineret som faste i mindst 8 timer) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) eller HbA1c ≥ 8 %, kronisk nyresygdom, pancreatitis, kronisk lungesygdom, autoimmune sygdomme eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Patienter skal være fri for enhver klinisk relevant sygdom (bortset fra gliom), som efter den behandlende investigators mening ville forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller undersøgelsesevalueringerne.
19. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
20. Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at disse forbliver stabile
21. Kendt historie med HIV-infektion, hepatitis B eller hepatitis C-infektion
22. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler)
23. Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom
24. Immundefektdiagnose eller modtage kronisk systemisk steroidbehandling (over 10 mg dagligt prednison) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi
25. Høj dosis kortikosteroider (> 4 mg/dag af dexamethason eller tilsvarende i mindst 3 på hinanden følgende dage) inden for to uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
26. Behandling ikke påbegyndt inden for 6 uger efter første biopsi eller operation af glioblastom
27. Forudgående tilmelding til dette studie