Behandeling van glioblastoom met bestraling en Olaptesed Pegol (NOX-A12) bij niet-gemethyleerde MGMT-patiënten (GLORIA)

Opnamecriteria Cohorten dosisescalatie:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd ≥18 jaar
3. Instemming van de patiënt met diagnostisch en wetenschappelijk onderzoek van glioblastoomweefsel verkregen tijdens de voorafgaande operatie of biopsie
4. Patiënt stemt in met subcutane poortimplantatie
5. Nieuw gediagnosticeerd, histologisch bevestigd, supratentoriaal WHO-graad IV glioblastoom
6. Status na biopsie of onvolledige resectie
7. Niet-gemethyleerde MGMT-promoterstatus
8. Maximale Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score 2
9. Geschatte minimale levensverwachting 3 maanden
10. Stabiele of afnemende dosis corticosteroïden gedurende de week voorafgaand aan opname

11. De volgende laboratoriumparameters moeten binnen de gespecificeerde bereiken liggen:

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens normaal (ULN)
    • Creatinine ≤ 1,5 x ULN of glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALAT (alaninetransaminase) ≤ 3 x ULN
    • AST (aspartaattransaminase) ≤ 3 x ULN
12. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (mislukkingspercentage minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik, zoals implantaten voor anticonceptie, vaginale ringen, sterilisatie of seksuele onthouding)" tijdens en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel (meer frequente zwangerschapstesten kunnen worden uitgevoerd indien vereist volgens de lokale regelgeving)
13. Mannelijke patiënten moeten een effectieve barrièremethode voor anticonceptie gebruiken tijdens de studie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis als ze seksueel actief zijn met een FCBP

Opnamecriteria Uitbreidingsgroep:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming
2. Leeftijd ≥ 18 jaar
3. Instemming van de patiënt met diagnostisch en wetenschappelijk onderzoek van glioblastoomweefsel verkregen tijdens de voorafgaande operatie of biopsie (bijv. MGMT-promoteranalyse, cytogenetische markers zoals IDH-1-mutaties, enz.)
4. Patiënt stemt in met subcutane poortimplantatie
5. Nieuw gediagnosticeerd, histologisch bevestigd, supratentoriaal WHO-graad IV glioblastoom
6. a) Status na biopsie of incompleet (detecteerbare resttumor volgens postoperatieve T1-gewogen, contrastversterkte MRI-scan) of volledige resectie (arm A) OF b) Status na volledige resectie (arm B) OF c) Status na volledig of incompleet resectie (begrensde versterkende tumor ≤ 5,0 cm in grootste diameter volgens postoperatieve T1-gewogen, contrastversterkte MRI-scan) (arm C)
7. Niet-gemethyleerde MGMT-promoterstatus
8. Maximale Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score 2
9. Geschatte minimale levensverwachting 3 maanden
10. Stabiele of afnemende dosis corticosteroïden gedurende de week voorafgaand aan opname

11. De volgende laboratoriumparameters moeten binnen de gespecificeerde bereiken liggen:

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens normaal (ULN)
    • Creatinine ≤ 1,5 x ULN of glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALAT (alaninetransaminase) ≤ 3 x ULN
    • AST (aspartaattransaminase) ≤ 3 x ULN
12. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (mislukkingspercentage minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik, zoals implantaten voor anticonceptie, vaginale ringen, sterilisatie of seksuele onthouding) tijdens en gedurende 3 maanden (6 maanden in arm A, 4 maanden in arm C) na de laatste dosis van het geneesmiddel (er kunnen vaker zwangerschapstesten worden uitgevoerd indien vereist volgens de lokale regelgeving)
13. Mannelijke patiënten moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken tijdens de studie en gedurende 3 maanden (6 maanden arm A, 4 maanden arm C) na de laatste dosis als ze seksueel actief zijn met een FCBP

Uitsluitingscriteria Dosisescalatiecohorten:

1. Onvermogen om tijdens de studie te begrijpen en samen te werken of onvermogen of onwil om te voldoen aan studievereisten
2. Deelname aan een klinische onderzoeksstudie met toediening van een onderzoeksgeneesmiddel of therapie binnen 30 dagen na het screeningsbezoek of de observatieperiode van concurrerende onderzoeken
3. Contra-indicatie of bekende overgevoeligheid voor MRI-contrastmiddelen, olaptesed pegol of polyethyleenglycol
4. Cytostatische therapie (chemotherapie) in de afgelopen 5 jaar
5. Geschiedenis van andere kankers (behalve adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker of andere kanker waarvan de patiënt ≥ 5 jaar ziektevrij was)
6. Klinisch significante of ongecontroleerde hart- en vaatziekten
7. Voorafgaande radiotherapie aan het hoofd
8. Alle andere eerdere of gelijktijdige experimentele glioblastoombehandelingen
9. Plaatsing van Gliadel®-wafer, zaden of ferromagnetische nanodeeltjes
10. Zwangerschap of borstvoeding
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte; patiënten moeten vrij zijn van enige klinisch relevante ziekte (anders dan glioom) die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, de uitvoering van het onderzoek of de onderzoeksevaluaties zou verstoren
12. Behandeling niet gestart binnen 6 weken na eerste biopsie of operatie van glioblastoom
13. Voorafgaande inschrijving voor deze studie

Uitsluitingscriteria Uitbreidingsgroep Wapens A en B:

1. Onvermogen om tijdens de studie te begrijpen en samen te werken of onvermogen of onwil om te voldoen aan studievereisten
2. Deelname aan een klinische onderzoeksstudie met toediening van een onderzoeksgeneesmiddel of therapie binnen 30 dagen na het screeningsbezoek of de observatieperiode van concurrerende onderzoeken
3. Contra-indicatie of bekende overgevoeligheid voor MRI-contrastmiddelen, bevacizumab (alleen arm A) olaptesed pegol of polyethyleenglycol
4. Geplande gehypofractioneerde radiotherapie
5. Cytostatische therapie (chemotherapie) in de afgelopen 5 jaar
6. Geschiedenis van andere kankers (behalve adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker of andere kanker waarvan de patiënt ≥ 5 jaar ziektevrij was)
7. Secundaire maligniteit die momenteel actief is

8. Klinisch significante of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder

   • Myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden
   • Ongecontroleerde angina pectoris
   • Congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association van ≥2)
   • Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom
   • QTc-verlenging op een elektrocardiogram voorafgaand aan binnenkomst (> 470 ms)
   • Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk ≥ 160/95 mmHg)
   • Hartslag
   • Voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieën van elk klinisch significant type (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
   • Cerebrovasculair accident
9. Voorafgaande radiotherapie aan het hoofd
10. Alle andere eerdere of gelijktijdige experimentele glioblastoombehandelingen
11. Plaatsing van Gliadel®-wafer, zaden of ferromagnetische nanodeeltjes
12. Patiënten met een voorgeschiedenis van arteriële of veneuze trombose (of een andere ziekte) die permanent anticoagulantia nodig hebben (alleen arm A)
13. Zwangerschap of borstvoeding
14. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, chronische leverziekte (bijv. cirrose, hepatitis), diabetes mellitus of personen met een van de volgende: nuchtere bloedglucose (FBG gedefinieerd als vasten gedurende ten minste 8 uur) ≥ 200 mg/dl (7,0 mmol/l), of HbA1c ≥ 8%, chronische nierziekte, pancreatitis, chronische longziekte, auto-immuunziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Patiënten moeten vrij zijn van enige klinisch relevante ziekte (anders dan glioom) die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, de uitvoering van het onderzoek of de onderzoeksevaluaties zou kunnen verstoren
15. Verlenging van stollingsfactoren ≥ 2,5 x ULN (alleen arm A)
16. Behandeling niet gestart binnen 6 weken na eerste biopsie of operatie van glioblastoom
17. Voorafgaande inschrijving voor deze studie

Uitsluitingscriteria Uitbreidingsgroep Wapens C:

1. Onvermogen om tijdens de studie te begrijpen en samen te werken of onvermogen of onwil om te voldoen aan studievereisten
2. Deelname aan een klinische onderzoeksstudie met toediening van een onderzoeksgeneesmiddel of therapie binnen 30 dagen na het screeningsbezoek of de observatieperiode van concurrerende onderzoeken
3. Contra-indicatie of bekende overgevoeligheid voor MRI-contrastmiddelen olaptesed pegol of polyethyleenglycol of pembrolizumab (≥ Graad 3)
4. Alleen biopsie van GBM waarbij minder dan 20% van de tumor is verwijderd
5. Aanwezigheid van extracraniële metastatische of leptomeningeale ziekte
6. Ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) voor andere monoklonale antilichamen
7. Immunosuppressieve therapie krijgen
8. Vorige of huidige behandeling met een anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PDL2-middel
9. Geplande gehypofractioneerde radiotherapie
10. Cytostatische therapie (chemotherapie) in de afgelopen 5 jaar
11. Voorgeschiedenis van andere kankers of secundaire maligniteiten die momenteel actief zijn (behalve adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker of andere kanker waarvan de patiënt ≥ 5 jaar ziektevrij was)

12. Klinisch significante of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder

    • Myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden
    • Ongecontroleerde angina pectoris
    • Congestief hartfalen (functionele classificatie van de New York Heart Association van ≥2)
    • Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom
    • QTc-verlenging op een elektrocardiogram voorafgaand aan binnenkomst (> 470 ms)
    • Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk ≥ 160/95 mmHg)
    • Hartslag
    • Voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieën van elk klinisch significant type (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
    • Cerebrovasculair accident
13. Voorafgaande radiotherapie aan het hoofd
14. Bewijs van acute intracraniale / intratumorale bloeding
15. Alle andere eerdere of gelijktijdige experimentele glioblastoombehandelingen
16. Plaatsing van Gliadel®-wafer, zaden of ferromagnetische nanodeeltjes
17. Zwangerschap of borstvoeding
18. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, chronische leverziekte (bijv. cirrose, hepatitis), diabetes mellitus of personen met een van de volgende: nuchtere bloedglucose (FBG gedefinieerd als vasten gedurende ten minste 8 uur) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L), of HbA1c ≥ 8%, chronische nierziekte, pancreatitis, chronische longziekte, auto-immuunziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Patiënten moeten vrij zijn van enige klinisch relevante ziekte (anders dan glioom) die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, de uitvoering van het onderzoek of de onderzoeksevaluaties zou kunnen verstoren.
19. Kreeg een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen mits deze stabiel blijven
21. Bekende geschiedenis van HIV-infectie, hepatitis B- of hepatitis C-infectie
22. Actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva)
23. Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis / interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis / interstitiële longziekte
24. Diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische therapie met steroïden (meer dan 10 mg prednison per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie
25. Hoge dosis corticosteroïden (> 4 mg/dag dexamethason of equivalent gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen) binnen twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
26. Behandeling niet gestart binnen 6 weken na eerste biopsie of operatie van glioblastoom
27. Voorafgaande inschrijving voor deze studie