Glioblastom-Behandlung mit Bestrahlung und Olaptesed Pegol (NOX-A12) bei MGMT-unmethylierten Patienten (GLORIA)

Einschlusskriterien Dosiseskalationskohorten:

1. Schriftliche Einverständniserklärung
2. Alter ≥18 Jahre
3. Zustimmung des Patienten zur diagnostischen und wissenschaftlichen Aufarbeitung von Glioblastomgewebe, das bei der vorangegangenen Operation oder Biopsie gewonnen wurde
4. Der Patient stimmt der subkutanen Portimplantation zu
5. Neu diagnostiziertes, histologisch bestätigtes supratentorielles Glioblastom WHO-Grad IV
6. Status nach Biopsie oder unvollständiger Resektion
7. Unmethylierter MGMT-Promotorstatus
8. Maximale Punktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Geschätzte Mindestlebenserwartung 3 Monate
10. Stabile oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden während der Woche vor der Aufnahme

11. Die folgenden Laborparameter sollten innerhalb der angegebenen Bereiche liegen:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Normgrenze (ULN)
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALT (Alanin-Transaminase) ≤ 3 x ULN
    • AST (Aspartattransaminase) ≤ 3 x ULN
12. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (Versagensrate weniger als 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung, wie z. B. Verhütungsimplantate, Vaginalringe, Sterilisation oder sexuelle Abstinenz)“ während und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels (häufigere Schwangerschaftstests können durchgeführt werden, falls dies gemäß den örtlichen Vorschriften erforderlich ist)
13. Männliche Patienten müssen während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einem FCBP sexuell aktiv sind

Erweiterungsgruppe Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung
2. Alter ≥ 18 Jahre
3. Einwilligung des Patienten zur diagnostischen und wissenschaftlichen Aufarbeitung von Glioblastomgewebe, das bei der vorangegangenen Operation oder Biopsie gewonnen wurde (z. B. MGMT-Promotoranalyse, zytogenetische Marker wie IDH-1-Mutationen etc.)
4. Der Patient stimmt der subkutanen Portimplantation zu
5. Neu diagnostiziertes, histologisch bestätigtes supratentorielles Glioblastom WHO-Grad IV
6. a) Status nach Biopsie oder unvollständig (nachweisbarer Resttumor gemäß postoperativem T1-gewichtetem, kontrastverstärktem MRT-Scan) oder vollständiger Resektion (Arm A) ODER b) Status nach vollständiger Resektion (Arm B) ODER c) Status nach vollständiger oder unvollständiger Resektion Resektion (umschriebener verstärkender Tumor ≤ 5,0 cm im größten Durchmesser gemäß postoperativem T1-gewichtetem, kontrastverstärktem MRT-Scan) (Arm C)
7. Unmethylierter MGMT-Promotorstatus
8. Maximale Punktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Geschätzte Mindestlebenserwartung 3 Monate
10. Stabile oder abnehmende Dosis von Kortikosteroiden während der Woche vor der Aufnahme

11. Die folgenden Laborparameter sollten innerhalb der angegebenen Bereiche liegen:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x obere Normgrenze (ULN)
    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m²
    • ALT (Alanin-Transaminase) ≤ 3 x ULN
    • AST (Aspartattransaminase) ≤ 3 x ULN
12. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden (Versagensrate weniger als 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung, wie z. B. Verhütungsimplantate, Vaginalringe, Sterilisation oder sexuelle Abstinenz) während und für 3 Monate (6 Monate Arm A, 4 Monate Arm C) nach der letzten Dosis des Arzneimittels (häufigere Schwangerschaftstests können durchgeführt werden, wenn dies gemäß den örtlichen Vorschriften erforderlich ist)
13. Männliche Patienten müssen während der Studie und für 3 Monate (6 Monate Arm A, 4 Monate Arm C) nach der letzten Dosis eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie mit einem FCBP sexuell aktiv sind

Ausschlusskriterien Dosiseskalationskohorten:

1. Unfähigkeit, während der gesamten Studie zu verstehen und zusammenzuarbeiten, oder Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, die Studienanforderungen zu erfüllen
2. Teilnahme an einer klinischen Forschungsstudie mit Verabreichung eines Prüfpräparats oder einer Therapie innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch oder dem Beobachtungszeitraum konkurrierender Studien
3. Kontraindikation oder bekannte Überempfindlichkeit gegen MRT-Kontrastmittel, Olaptesed-Pegol oder Polyethylenglykol
4. Zytostatische Therapie (Chemotherapie) innerhalb der letzten 5 Jahre
5. Vorgeschichte anderer Krebsarten (mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom oder anderen Krebsarten, von denen der Patient seit ≥ 5 Jahren krankheitsfrei war)
6. Klinisch signifikante oder unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung
7. Vorherige Bestrahlung des Kopfes
8. Alle anderen früheren oder begleitenden experimentellen Glioblastombehandlungen
9. Platzierung von Gliadel®-Wafern, Seeds oder ferromagnetischen Nanopartikeln
10. Schwangerschaft oder Stillzeit
11. Unkontrollierte interkurrente Krankheit; Die Patienten müssen frei von klinisch relevanten Krankheiten (außer Gliom) sein, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Durchführung der Studie oder Studienauswertungen beeinträchtigen würden
12. Die Behandlung wurde nicht innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Biopsie oder Operation des Glioblastoms begonnen
13. Vorherige Einschreibung in diese Studie

Ausschlusskriterien Erweiterungsgruppe Arme A und B:

1. Unfähigkeit, während der gesamten Studie zu verstehen und zusammenzuarbeiten, oder Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, die Studienanforderungen zu erfüllen
2. Teilnahme an einer klinischen Forschungsstudie mit Verabreichung eines Prüfpräparats oder einer Therapie innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch oder dem Beobachtungszeitraum konkurrierender Studien
3. Kontraindikation oder bekannte Überempfindlichkeit gegen MRT-Kontrastmittel, Bevacizumab (nur Arm A), Olaptesed Pegol oder Polyethylenglykol
4. Geplante hypofraktionierte Strahlentherapie
5. Zytostatische Therapie (Chemotherapie) innerhalb der letzten 5 Jahre
6. Vorgeschichte anderer Krebsarten (mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom oder anderen Krebsarten, von denen der Patient seit ≥ 5 Jahren krankheitsfrei war)
7. Aktuell aktive sekundäre Malignität

8. Klinisch signifikante oder unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich

   • Myokardinfarkt in den letzten 12 Monaten
   • Unkontrollierte Angina
   • Herzinsuffizienz (funktionelle Klassifikation der New York Heart Association von ≥2)
   • Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom
   • QTc-Verlängerung im Elektrokardiogramm vor Eintritt (>470 ms)
   • Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥ 160/95 mmHg)
   • Pulsschlag
   • Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien jeglicher klinisch signifikanter Art (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes)
   • Schlaganfall
9. Vorherige Bestrahlung des Kopfes
10. Alle anderen früheren oder begleitenden experimentellen Glioblastombehandlungen
11. Platzierung von Gliadel®-Wafern, Seeds oder ferromagnetischen Nanopartikeln
12. Patienten mit arterieller oder venöser Thrombose (oder einer anderen Erkrankung) in der Vorgeschichte, die eine dauerhafte Einnahme von Antikoagulanzien erfordern (nur Arm A)
13. Schwangerschaft oder Stillzeit
14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, chronische Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, Hepatitis), Diabetes mellitus oder Patienten mit einem der folgenden: Nüchtern-Blutzucker (FBG definiert als Fasten für mindestens 8 Stunden) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) oder HbA1c ≥ 8 %, chronische Nierenerkrankung, Pankreatitis, chronische Lungenerkrankung, Autoimmunerkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Die Patienten müssen frei von klinisch relevanten Krankheiten (außer Gliom) sein, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Durchführung der Studie oder Studienauswertungen beeinträchtigen würden
15. Verlängerung der Gerinnungsfaktoren ≥ 2,5 x ULN (nur Arm A)
16. Die Behandlung wurde nicht innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Biopsie oder Operation des Glioblastoms begonnen
17. Vorherige Einschreibung in diese Studie

Ausschlusskriterien Erweiterungsgruppe Arme C:

1. Unfähigkeit, während der gesamten Studie zu verstehen und zusammenzuarbeiten, oder Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, die Studienanforderungen zu erfüllen
2. Teilnahme an einer klinischen Forschungsstudie mit Verabreichung eines Prüfpräparats oder einer Therapie innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening-Besuch oder dem Beobachtungszeitraum konkurrierender Studien
3. Kontraindikation oder bekannte Überempfindlichkeit gegen MRT-Kontrastmittel Olaptesed Pegol oder Polyethylenglycol oder Pembrolizumab (≥ Grad 3)
4. Nur Biopsie von GBM mit weniger als 20 % entferntem Tumor
5. Vorhandensein einer extrakraniellen metastatischen oder leptomeningealen Erkrankung
6. Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen andere monoklonale Antikörper
7. Erhalten einer immunsuppressiven Therapie
8. Vorherige oder aktuelle Behandlung mit einem Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PDL2-Mittel
9. Geplante hypofraktionierte Strahlentherapie
10. Zytostatische Therapie (Chemotherapie) innerhalb der letzten 5 Jahre
11. Vorgeschichte anderer Krebsarten oder sekundärer bösartiger Erkrankungen, die derzeit aktiv sind (mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom oder anderen Krebsarten, von denen der Patient ≥ 5 Jahre lang krankheitsfrei war)

12. Klinisch signifikante oder unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich

    • Myokardinfarkt in den letzten 12 Monaten
    • Unkontrollierte Angina
    • Herzinsuffizienz (funktionelle Klassifikation der New York Heart Association von ≥2)
    • Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom
    • QTc-Verlängerung im Elektrokardiogramm vor Eintritt (>470 ms)
    • Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥ 160/95 mmHg)
    • Pulsschlag
    • Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien jeglicher klinisch signifikanter Art (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes)
    • Schlaganfall
13. Vorherige Bestrahlung des Kopfes
14. Nachweis einer akuten intrakraniellen / intratumoralen Blutung
15. Alle anderen früheren oder begleitenden experimentellen Glioblastombehandlungen
16. Platzierung von Gliadel®-Wafern, Seeds oder ferromagnetischen Nanopartikeln
17. Schwangerschaft oder Stillzeit
18. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, chronische Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, Hepatitis), Diabetes mellitus oder Patienten mit einem der folgenden: Nüchtern-Blutzucker (FBG definiert als Fasten für mindestens 8 Stunden) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L) oder HbA1c ≥ 8 %, chronische Nierenerkrankung, Pankreatitis, chronische Lungenerkrankung, Autoimmunerkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Die Patienten müssen frei von klinisch relevanten Krankheiten (außer Gliom) sein, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Durchführung der Studie oder Studienauswertungen beeinträchtigen würden.
19. Erhalten eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
20. Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Vorbehandelte Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern diese stabil bleiben
21. Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion
22. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln)
23. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis / interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung
24. Diagnose einer Immunschwäche oder chronische systemische Steroidtherapie (mehr als 10 mg Prednison täglich) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie
25. Hohe Kortikosteroiddosis (> 4 mg/Tag Dexamethason oder Äquivalent an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Tagen) innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
26. Die Behandlung wurde nicht innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Biopsie oder Operation des Glioblastoms begonnen
27. Vorherige Einschreibung in diese Studie