Tratamento de glioblastoma com irradiação e pegal olaptizado (NOX-A12) em pacientes MGMT não metilados (GLORIA)

Critérios de inclusão Coortes de escalonamento de dose:

1. Consentimento informado por escrito
2. Idade ≥18 anos
3. Concordância do paciente com a avaliação diagnóstica e científica do tecido de glioblastoma obtido durante a cirurgia ou biópsia anterior
4. O paciente concorda com a implantação do portal subcutâneo
5. Glioblastoma supratentorial de grau IV da OMS recém-diagnosticado, confirmado histologicamente
6. Status após biópsia ou ressecção incompleta
7. Status do promotor MGMT não metilado
8. Pontuação máxima do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Expectativa de vida mínima estimada 3 meses
10. Dose estável ou decrescente de corticosteroides durante a semana anterior à inclusão

11. Os seguintes parâmetros laboratoriais devem estar dentro dos intervalos especificados:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN)
    • Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular ≥ 60 mL/min/1,73m²
    • ALT (alanina transaminase) ≤ 3 x LSN
    • AST (aspartato transaminase) ≤ 3 x LSN
12. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 21 dias antes da inscrição e concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta, como implantes contraceptivos, anéis vaginais, esterilização ou abstinência sexual)" durante e por 3 meses após a última dose do medicamento (testes de gravidez mais frequentes podem ser realizados se exigido pelos regulamentos locais)
13. Pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante o estudo e por 3 meses após a última dose se forem sexualmente ativos com um FCBP

Grupo de Expansão de Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado por escrito
2. Idade ≥ 18 anos
3. A concordância do paciente com a avaliação diagnóstica e científica do tecido de glioblastoma obtido durante a cirurgia ou biópsia anterior (por exemplo, análise do promotor MGMT, marcadores citogenéticos, como mutações IDH-1, etc.)
4. O paciente concorda com a implantação do portal subcutâneo
5. Glioblastoma supratentorial de grau IV da OMS recém-diagnosticado, confirmado histologicamente
6. a) Status pós-biópsia ou incompleto (tumor residual detectável conforme ressonância magnética pós-operatória ponderada em T1 com contraste) ou ressecção completa (Braço A) OU b) Status pós-ressecção completa (Braço B) OU c) Status pós-completo ou incompleto ressecção (tumor com realce circunscrito ≤ 5,0 cm no maior diâmetro de acordo com a ressonância magnética pós-operatória ponderada em T1 com contraste) (Braço C)
7. Status do promotor MGMT não metilado
8. Pontuação máxima do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2
9. Expectativa de vida mínima estimada 3 meses
10. Dose estável ou decrescente de corticosteroides durante a semana anterior à inclusão

11. Os seguintes parâmetros laboratoriais devem estar dentro dos intervalos especificados:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal (LSN)
    • Creatinina ≤ 1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular ≥ 60 mL/min/1,73m²
    • ALT (alanina transaminase) ≤ 3 x LSN
    • AST (aspartato transaminase) ≤ 3 x LSN
12. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 21 dias antes da inscrição e concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta, como implantes contraceptivos, anéis vaginais, esterilização ou abstinência sexual) durante e por 3 meses (6 meses Braço A, 4 meses Braço C) após a última dose do medicamento (testes de gravidez mais frequentes podem ser realizados se exigido pelos regulamentos locais)
13. Pacientes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante o estudo e por 3 meses (6 meses Braço A, 4 meses Braço C) após a última dose se forem sexualmente ativos com um FCBP

Critérios de exclusão Coortes de escalonamento de dose:

1. Incapacidade de entender e colaborar durante o estudo ou incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos do estudo
2. Participação em qualquer estudo de pesquisa clínica com administração de um medicamento ou terapia experimental dentro de 30 dias a partir da visita de triagem ou período de observação de estudos concorrentes
3. Contra-indicação ou hipersensibilidade conhecida a agentes de contraste de ressonância magnética, pegol olaptado ou polietileno glicol
4. Terapia citostática (quimioterapia) nos últimos 5 anos
5. História de outros tipos de câncer (exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro câncer do qual o paciente esteve livre de doença por ≥ 5 anos)
6. Doença cardiovascular clinicamente significativa ou não controlada
7. Radioterapia prévia na cabeça
8. Quaisquer outros tratamentos experimentais prévios ou concomitantes com glioblastoma
9. Colocação de wafer Gliadel®, sementes ou nanopartículas ferromagnéticas
10. Gravidez ou lactação
11. doença intercorrente descontrolada; os pacientes devem estar livres de qualquer doença clinicamente relevante (exceto glioma) que, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, interferiria na condução do estudo ou nas avaliações do estudo
12. Tratamento não iniciado dentro de 6 semanas após a primeira biópsia ou cirurgia de glioblastoma
13. Inscrição prévia neste estudo

Grupo de Expansão de Critérios de Exclusão Braços A e B:

1. Incapacidade de entender e colaborar durante o estudo ou incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos do estudo
2. Participação em qualquer estudo de pesquisa clínica com administração de um medicamento ou terapia experimental dentro de 30 dias a partir da visita de triagem ou período de observação de estudos concorrentes
3. Contra-indicação ou hipersensibilidade conhecida a agentes de contraste para ressonância magnética, bevacizumabe (somente braço A) olaptesed pegol ou polietilenoglicol
4. Radioterapia hipofracionada planejada
5. Terapia citostática (quimioterapia) nos últimos 5 anos
6. História de outros tipos de câncer (exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro câncer do qual o paciente esteve livre de doença por ≥ 5 anos)
7. Malignidade secundária que está atualmente ativa

8. Doença cardiovascular clinicamente significativa ou não controlada, incluindo

   • Infarto do miocárdio nos últimos 12 meses
   • angina descontrolada
   • Insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional da New York Heart Association de ≥2)
   • Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita
   • Prolongamento do QTc em um eletrocardiograma antes da entrada (>470 ms)
   • Hipertensão não controlada (pressão arterial ≥ 160/95 mmHg)
   • Frequência cardíaca
   • História de arritmias ventriculares de qualquer tipo clinicamente significativo (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
   • Acidente vascular cerebral
9. Radioterapia prévia na cabeça
10. Quaisquer outros tratamentos experimentais prévios ou concomitantes com glioblastoma
11. Colocação de wafer Gliadel®, sementes ou nanopartículas ferromagnéticas
12. Pacientes com histórico de trombose arterial ou venosa (ou qualquer outra doença) que necessitem de ingestão permanente de anticoagulantes (somente no braço A)
13. Gravidez ou lactação
14. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção ativa ou em curso, doença hepática crônica (por exemplo, cirrose, hepatite), diabetes mellitus ou indivíduos com um dos seguintes: glicemia de jejum (FBG definido como jejum de pelo menos 8 horas) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L), ou HbA1c ≥ 8%, doença renal crônica, pancreatite, doença pulmonar crônica, doenças autoimunes ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Os pacientes devem estar livres de qualquer doença clinicamente relevante (exceto glioma) que, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, interferiria na condução do estudo ou nas avaliações do estudo
15. Prolongamento dos fatores de coagulação ≥ 2,5 x LSN (somente Braço A)
16. Tratamento não iniciado dentro de 6 semanas após a primeira biópsia ou cirurgia de glioblastoma
17. Inscrição prévia neste estudo

Grupo de Expansão de Critérios de Exclusão Braços C:

1. Incapacidade de entender e colaborar durante o estudo ou incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos do estudo
2. Participação em qualquer estudo de pesquisa clínica com administração de um medicamento ou terapia experimental dentro de 30 dias a partir da visita de triagem ou período de observação de estudos concorrentes
3. Contra-indicação ou hipersensibilidade conhecida a agentes de contraste para ressonância magnética olaptesed pegol ou polietileno glicol ou pembrolizumab (≥ Grau 3)
4. Biópsia apenas de GBM com menos de 20% do tumor removido
5. Presença de doença metastática extracraniana ou doença leptomeníngea
6. Hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) a outros anticorpos monoclonais
7. Recebendo terapia imunossupressora
8. Tratamento anterior ou atual com um agente anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PDL2
9. Radioterapia hipofracionada planejada
10. Terapia citostática (quimioterapia) nos últimos 5 anos
11. História de outros tipos de câncer ou malignidade secundária atualmente ativa (exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ ou outro câncer do qual o paciente esteve livre de doença por ≥ 5 anos)

12. Doença cardiovascular clinicamente significativa ou não controlada, incluindo

    • Infarto do miocárdio nos últimos 12 meses
    • angina descontrolada
    • Insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional da New York Heart Association de ≥2)
    • Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita
    • Prolongamento do QTc em um eletrocardiograma antes da entrada (>470 ms)
    • Hipertensão não controlada (pressão arterial ≥ 160/95 mmHg)
    • Frequência cardíaca
    • História de arritmias ventriculares de qualquer tipo clinicamente significativo (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
    • Acidente vascular cerebral
13. Radioterapia prévia na cabeça
14. Evidência de hemorragia intracraniana/intratumoral aguda
15. Quaisquer outros tratamentos experimentais prévios ou concomitantes com glioblastoma
16. Colocação de wafer Gliadel®, sementes ou nanopartículas ferromagnéticas
17. Gravidez ou lactação
18. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção ativa ou em curso, doença hepática crônica (por exemplo, cirrose, hepatite), diabetes mellitus ou indivíduos com um dos seguintes: glicemia de jejum (FBG definido como jejum de pelo menos 8 horas) ≥ 200 mg/dL (7,0 mmol/L), ou HbA1c ≥ 8%, doença renal crônica, pancreatite, doença pulmonar crônica, doenças autoimunes ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Os pacientes devem estar livres de qualquer doença clinicamente relevante (exceto glioma) que possa, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, interferir na condução do estudo ou nas avaliações do estudo.
19. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
20. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que permaneçam estáveis
21. História conhecida de infecção por HIV, hepatite B ou infecção por hepatite C
22. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras)
23. História de pneumonite (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteroides ou pneumonite atual/doença pulmonar intersticial
24. Diagnóstico de imunodeficiência ou tratamento crônico com esteroides sistêmicos (superior a 10 mg diários de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora
25. Alta dose de corticosteroides (> 4mg/dia de dexametasona ou equivalente por pelo menos 3 dias consecutivos) dentro de duas semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo
26. Tratamento não iniciado dentro de 6 semanas após a primeira biópsia ou cirurgia de glioblastoma
27. Inscrição prévia neste estudo